化學合成中的手性指的是分子的特性，其中分子的鏡像不可疊加，類似於左右手。這兩個不可疊加的鏡像被稱為對映異體。手性是由於存在立體中心（通常是與四個不同基團鍵結的碳原子）所導致的結構不對稱。雖然對映異構體擁有相同的原子鍵結和大多數物理性質，但它們與生物系統及手性環境的互動方式可能截然不同。控制手性具有挑戰性，因為若不加以引導，反應可能會產生對映異構體的混合物。透過設計利用手性催化劑、酵素或結晶技術的反應，可以實現對鏡選擇性產生化合物。
別再猜了。開始即時觀察你的手徵反應。
傳統的縮時取樣會讓你忽略反應中的關鍵時刻。如果你能在完全不需人工干預的情況下，親眼見證手性物種的形成，會怎樣？
探索 DirectInject-LC 技術如何改變手性製程開發：
這種突破性方法賦予製程化學家所需的動力學清晰度，以更快更有效率地優化複雜的藥物與精細化學合成。
看看領先實驗室如何透過持續手徵監測縮短開發時間並提升產率。
手性在 化學合成 中非常重要，因為手性分子的兩個對映體在化學和生物系統中行為可能截然不同。雖然它們可能具有相同的物理特性，但對映異構體常常與酵素、受體或其他手性環境的交互作用不同，導致截然不同的效果。手徵分析與控制對於確保藥物開發及其他產業的安全性、有效性及法規遵循至關重要：
| 術語 | 定義 |
| 手性 | 分子具有使之不可疊加於鏡像上的特性。 |
非手性 | 這些分子可以疊加在鏡像上，通常具有對稱平面。 |
對映異母 | 一對手性分子是鏡像，無法重疊，且可能具有相同的物理性質，但在手性環境中表現不同。 |
非凝視異體 | 立體異構體彼此不完全鏡像，且具有不同的物理和化學性質。 |
表異體 | 在同一手性中心不同的不同非對立體 |
手徵中心（立體中心） | 通常是碳原子與四個不同的取代基結合，造成分子的不對稱性。 |
R/S 配置 | 一種系統，根據附著群的優先順序（Cahn-Ingold-Prelog 規則）為手性中心分配絕對構型。 |
光學異構體 | 手性分子會將平面偏振光朝不同方向旋轉。
|
| 消旋混合物 | 兩種對映異構體的50：50混合，但無淨光學活性。 |
| 對映異構純度/對映選擇性 | 對映異構過剩（ee）是測量兩種對映異構體混合物，通常標示為R型和S型，表示一種對映異構體對消旋體混合物的顯性。若混合物含有80%的R和20%的S對映異構體，EE為：60%。該混合物中 R 對映異構體的比例高於消旋混合物 60%。 |
精確控制是達成手性目標的關鍵，因為即使是立體化學上的微小偏差，也可能導致不必要的對映體產生。精確地引導手性，確保所需的對映異構體能以高純度獲得。
此外，控制手性對於合成的效率與可重複性至關重要。若不謹慎設計與監控，反應可能產生需要額外分離步驟的消旋混合物，增加時間、成本與複雜度。透過謹慎選擇催化劑、輔助劑或反應條件，化學家能引導反應趨向單一對映異構體，最大化產率與一致性。這種控制層級不僅促進安全有效產品的開發，也推動創新，創造具有特定功能與應用的新手性分子。
製程分析技術 （PAT）在化學 合成 過程中，透過實時監控與優化對鏡選擇性反應，扮演關鍵角色。其中最廣泛使用的是 傅立葉轉換紅外光譜 （FTIR）和 拉曼光譜，這些技術提供反應中間體與動力學的原位資訊，幫助化學家理解手性在過程中的形成。層析方法，如 高效液相層 析（HPLC）和超臨界流體層析（SFC），也是用於離線或atline分析中量化對映體過量（ee）及確認立體選擇性的關鍵PAT方法。
此外，圓二向色性（CD）光譜與偏振測量常用於監測光學活性，直接指示手性物種的存在與比例。針對手性結晶，像 是聚焦束反射測量 （FBRM）和粒子視覺與測量（PVM）等工具，有助於追蹤粒子的大小、形狀及多型型態，這些對於選擇性分離單一對映異構體至關重要。透過整合這些 PAT工具，化學家不僅能觀察，還能即時調整條件，確保手性以高精度且可重複的方式朝向所需的對映體。
| PAT用以監測手性 | 功能 | 它監控什麼 | 手性中的應用 |
| FTIR 光譜學 | 原位振動光譜學 | 官能基變化與反應動力學 | 監測非對稱合成與 催化反應 |
| 拉曼光譜學 | 互補振動分析 | 鍵振動、分子對稱性 | 追蹤 反應途徑 與對映選擇性步驟 |
| 手性高效液相色譜 / SFC | 色譜分離 | 對應異構過剩（ee）、純度 | 量化產物對映異構體，驗證立體選擇性 |
| 圓形二色性（CD） | 光學活性測量 | 圓偏振光的差分吸收 | 確定絕對構型，監控手徵純度 |
| 偏振測量 | 測量光旋轉 | 整體光學活性 | 散裝樣本中對映體比值的快速評估 |
| FBRM（聚焦光束反射率 測量） | 顆粒大小/計數監測 | 即時 晶體尺寸分布 | 透過 結晶進行手徵分離，控制對立體純態 |
| PVM（粒子視覺與 測量） | 原位成像 | 晶體形態與粒子習性 | 手性結晶過程的視覺確認 |
| Atline/線上LC | 層析法 | 物種定量 |
手徵合成、解析度與優化依賴於對 反應路徑、動力學及結晶動力學的嚴格控制。METTLER TOLEDO AutoChem 提供整合性產品套件，強大的工作流程讓化學家能設計、監控並擴展手性工藝。這些工具共同降低了消旋體化的風險，最大化對映體純度，並加速手性分子的開發，用於藥物及其他高價值應用。
結晶化的手徵解析利用了對映體在溶液中同時存在時可能展現出不同結晶行為的事實。根據系統不同，消旋混合物（各50：50的對映體）可能以兩種方式結晶：
| 優先結晶 | 在礫岩的過飽和溶液中植入所需對映異構體的晶體。受控條件有利於此對映體的生長，並抑制其鏡像的成核。仔細監控 過飽和 度對於防止不想要的型態自發結晶至關重要。 |
| 非對立異構鹽分辨 | 消旋化合物與單一手性分離劑的對映異構體反應，形成溶解度不同的非對立異構鹽。選擇性結晶一種鹽可實現分離。 |
| Viedma 成熟（去消滅） | 在溶液相消旋體化下研磨一組外消旋體懸浮液，可以將整個固相推向單一對映異構體。 |
| 手徵添加劑或模板 | 成核與生長可透過加入手性修飾劑、奈米粒子或模板來偏向穩定單一對映體晶體。 |
科普，C. J.，扎尼尼，M.，喬治，M. R. P.，奧特羅，D.，森德拉，J.，諾布爾，A.，勒弗蘭克，J.，羅比埃特，R.，與阿加瓦爾，V. K.（2025）。分子內溶化硼化，用於立體選擇性合成環戊酰與環丁基雙硼酸酯。 國際應用化學版。 https://doi.org/10.1002/anie.202512896
“…我們報告指出，帶有黏著的鄰居雙鈑-硼酸酯基層的苄酸二乙基甲酸酯，可與酰胺鋰鹼基去質子化，進而進行環化及1,2-金屬酸重排，生成碳環。此分子內鈣化-硼化反應完全區域選擇性，且不像無環變異體那樣具立體特異性，而是非立體收斂。硼酸酯的立體化學得以保留，但苄基立體中心會進行表異構化，為碳環提供來自易於取得的前驅物的高非立體和對筒控制......為了更深入了解其機制，反應......使用原位紅外光譜（ReactIR）監測，顯示起始碳酸酯在1698 cm−1被迅速消耗（t1/2 = 3分鐘）。未觀察到前凝固複合物及鈣化氨基酸鹽，但迅速出現第二個峰值，位於1666 cm−1，即硼酸鹽複合物。」
Moll， M.， Wängler， B.， Wängler， C.， 與 Röder， T.（2025）。對連續流動中苄基苯甲酮非對稱氫化的動力學研究。CHIMIA 國際化學期刊，79（6），441–448。 https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441
「本研究設計並開發了一種全自動化、mL級連續流動流程，用於將苄基苯丙酮非對稱氫化為（R）-苄基苯甲腎上腺素（BPE）。該工藝採用高壓（最高65巴）下均相銠催化劑，轉換率>96%，產率高達95%，對映體過量（ee）高達91%，停留時間少於五分鐘，摩爾基底與催化劑比（S/C）為750。在連續流微反應爐中進行動力學研究，發展出與實驗數據高度吻合的動力學模型......為了確定溫度依賴速率常數 k（T），需要活化能 Ea，進而測量溫度對反應速率的影響。實驗在40、60及80°C下進行。 測量到的濃度剖面與先前取得的動力學數據一同轉入DynoChem®。」
蔡一、馬利格、栗田、德拉斯普、西羅伊斯、海因（2024）。探討Pd催化交叉偶聯反應中表異構化衰減的起源。ACS 催化，14（16），12331–12341。 https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401
“…我們探討鐘催化劑在抑制 C–N 交叉偶聯反應中鹼介導的 sultam 立體中心表異構化中的角色，以取得 RORγ 抑制劑 GDC-0022。採用線上高效液相層析質譜（HPLC-MS）來獲取反應時間過程剖面、描繪表異構化行為、識別分解途徑，並監測含鈙的物種。我們利用HPLC-MS即時監測有機鈀複合物的能力，提供了強有力證據，顯示表異構化程度與溶液中的Pd物種形成相關......溶解度有限......這也帶來了關於精確取樣與高效液相色譜分析的後勤挑戰。為此，我們選擇使用自動化取樣平台，利用 Mettler-Toledo EasySampler 搭配 EasyFrit 附件。這種取樣方式允許選擇性取樣C–N偶聯反應的上清液。我們希望進一步擴展此工具組，利用HPLC-MS追蹤Pd物種，以明確界定Pd複合物在任何觀察到的表異構化衰減中的角色。」
Hosseinalipour， M. S.， Deck， L.， 與 Mazzotti， M.（2024）。關於透過固態消化（透過溫度循環）在手徵分解中溶解物的回收與生產力。《晶體生長與設計》，24（9），3925–3932。 https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233
“…我們實驗性地證明了溫度對N-（2-甲基苯甲基苯）-苯甘氨酸酰胺（NMPA）去消旋化的影響。在高溫下進行溫度循環被發現對製程生產力有益......然而，使用高溫的缺點是溶質回收率較低，因為溶解度較高。因此，為了增加溶質回收率，實驗上研究了兩種製程變體：第一，溫度循環後接線性冷卻斜坡（TC + C），第二，將溫度循環整合進冷卻結晶，稱為 CTC...我們證明前者（TC + C）能更快完成去拉氏化，且設計與實作也較容易。然而，選擇合適的冷卻速率對於避免不想要晶體成核至關重要。相較之下，CTC製程中有多種因素會降低消融速率，使製程效率降低且設計更具挑戰性......所有實驗均在10毫升圓柱形玻璃結晶器（直徑2公分、高10公分）中，使用EasyMax 102儀器（Mettler Toledo）進行。該裝置由兩個熱塊組成，每個熱塊內含四個10 mL結晶器。」
Bosits， M. H.， Orosz， Á.， Szalay， Z.， Pataki， H.， Szilágyi， B.， 與 Demeter， Á.（2023）。族群平衡：非對立異構鹽分辨模型。《晶體生長與設計》，23（4），2406–2416。 https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376
「開發出一種含有L-酒石酸的消旋普瑞巴林分辨方法，以獲得純淨的（S）-普瑞巴林酒石酸一水合晶體......在不同的冷卻速率與溫度端點下執行一系列設計解析度實驗，利用族群平衡模型估算結晶動力學。這些實驗的 ATR-FTIR 線上測量用於計算結晶相濃度，並透過產品取樣後的溶解度痕跡法收集固液平衡數據......識別出具有次級成核、生長及聚集機制的族群平衡模型，模擬的過飽和剖面與產品尺寸分布也良好重現了測量數據......普瑞巴林酒石酸鹽濃度是利用Mettler Toledo ReactIR 15測量的，該即時分析工具基於傅立葉轉換紅外光譜（FTIR），使用衰減全反射率（ATR）探針進行......並採用線上FBRM測量來監測該過程。」
庫科爾，A. J.，德普納，N.，蔡，I.，塔克，J. L.，卡爾漢，J. C.，與海因，J. E.（2022）。透過連續結晶誘導的非對照構體轉換，合成（−）-四苯甲傉。《化學科學》，13（36），10765–10772。 https://doi.org/10.1039/d2sc01825j
「提出一種多孔連續CIDT方法，並以溶液相的線上消旋化處理。利用兩個自製的 PAT 和一個流式反應器，我們成功結晶出一種對映純鹽 TBZ......透過線上消旋化結合對結晶條件的精確控制，使得我們的裝置能收集多克量的對筒純物質。關鍵在於，這種控制得以實現，是因為利用 PAT 觀察並量化固溶相的組成......雖然結晶採樣因固體存在及過飽和度問題而具挑戰性，我們實驗室最近開發出可連接 Mettler-Toledo EasySampler 探針的工具。此改良允許選擇性取樣結晶過程中的溶液相，且不會堵塞或探針結垢。結合線上HPLC樣品分析，我們能即時取得溶液相組分濃度資料，追蹤溶液相平衡狀態，甚至在系統整體組成已知時反推固相成分。關鍵的是，這讓我們能在CIDT期間監測溶液相平衡，同時計算使用手性層析時的固相屈率與對映異體過量（即）。」
Rehman， G. U.， Vetter， T.， 與 Martin， P. A.（2022）。設計、開發及分析自動取樣迴路，用於手性結晶的線上監測。有機過程研究與開發，26（4），1063–1077。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320
“...能夠測量固相與液相對映體組成的過程分析技術，將有助於追蹤並最終控制此類過程。本研究呈現一套新型自動化分析監測系統的設計與開發，以實現此目標。設計裝置利用連續閉環取樣環追蹤對映過量（ee），該取樣環與偏振儀及衰減全反射傅立葉轉換紅外光譜儀[ReactIR]相連。透過加熱迴圈並交替取樣液體或懸浮液，這些測量的結合使得能夠追蹤液體與固體的EE值。」
1. Cope， C. J.， Zanini， M.， George， M. R. P.， OTERO， D.， SENDRA， J.， NOBLE， A.， LEFRANC， J.， Robiette， R.， 與 Aggarwal， V. K.（2025）。分子內溶化硼化，用於立體選擇性合成環戊酰與環丁基雙硼酸酯。 天使化學。https://doi.org/10.1002/ange.202512896
2. 徐F.、陳L.、Lehnherr， D.、Lévesque， F.（2025）。利用旋轉圓筒電極反應器進行非均相混合物的可擴展流動電解：取得手性亞胺磷烷。有機製程研究與開發。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00532
3. Haas， B. C.， Lim， N.， Jermaks， J.， Gaster， E.， Guo， M. C.， Malig， T. C.， Werth， J.， Zhang， H.， Toste， F. D.， Gosselin， F.， Miller， S. J.， 與 Sigman， M. S.（2024）。透過金雞納生物鹼催化的非對稱化進行對映選擇性磺酰胺酰化：範圍、資料科學與機制性研究。《美國化學學會期刊》，146（12），8536–8546。https://doi.org/10.1021/jacs.4c00374
4. 劉曉、展、E、王、Z、董、G.、董、G.、吳、S.、張、Y.、陳、文、J.、張L.（2024）。開發出與原胺共度的非對稱還原胺酮體未功能化酮體。有機過程研究與開發，28（7），2724–2731。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00095
5. 阮，T. H.，納瓦羅，A.，魯布爾，J. C.，與戴維斯，H. M. L.（2024）。在低催化劑負載下，利用二銠（II）催化環丙醇與乙基二氮乙酯進行環丙烷化，立體選擇性合成外介或內環丙烯酸酯[3.1.0]己烷-6-羧酸酯。有機書信，26（14），2832–2836。https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c03652
6. Szpera， R.， 黃， S.， 芬頓， H. A. M.， W.沃丁頓， W.， 吉默， A. E. S.， 摩西， I. B.， 巴克， J.， 英格拉姆， H.， 弗塞爾， S. J.， 沃爾頓， R.， 沙納漢， C. S.， 阿萊希爾， S. L.， 羅比， J. M. S.， 卡爾莫德， H. P.， 納科爾斯， M. C.， 卡利基尼迪， N. R.， 詹加納蒂， V.， 喬亞薩瓦爾， S.， 阿馬拉塞卡拉格， C. M.， .古普頓，B. F.（2024）。開發新的催化不對稱途徑，以打造成本驅動的Nirmatrelvir基礎。有機過程研究與開發，28（7），2743–2754。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00109
7. 卡薩馬霍，A. R.，余，Y.，施內佩爾，C.，莫里爾，C.，巴克，R.，萊維，C. W.，芬尼根，J.，斯佩林，V.，韋斯特倫德，K.，佩奇，M.，謝潑德，R. J.，路易斯，R. J.，法爾喬尼，F.，海斯，M. A.，與特納，N. J.（2023）。藥物設計中的生物催化：工程化還原胺酶（RedAms）用於取得具有多個立體中心的手性建構單元。《美國化學學會期刊》，145（40），22041–22046。https://doi.org/10.1021/jacs.3c07010
8. Sehl， T.， Seibt， L.， Kappauf， K.， Ergezinger， P.， Spöring， J.， Mielke， K.， Doeker， M.， Verma， N.， Bocola， M.， Daußmann， T.， Chen， H.， Shi， S.， Jupke， A.， 與 Rother， D.（2023）。酵素（2R，4R）-戊二醇合成——「將瓶子放在桌上。」《化學技術》，95（4），557–564。https://doi.org/10.1002/cite.202200178
