過飽和和結晶

過飽和是一種非平衡的物理狀態，在給定系統的溫度和壓力等條件下，溶液所含的溶質超過平衡溶解度允許的溶質。過飽和度也用於描述溶質濃度在給定條件下超過其溶解度的水平，表示為：
ΔC（過飽和度）= C（實際濃度）– C*（溶解度）。 

結晶通過一系列相互依賴的機制進行，這些機制受工藝參數選擇的獨特影響：成核、生長、出油、團聚、斷裂、播種和多晶型轉變。

通常，這些機制同時發生，使得有效的 結晶 設計具有挑戰性。如果沒有機制理解，科學家們依靠反複試驗來調整製程參數並優化產量、純度和晶體尺寸。透過了解結晶過程中發生的機制，科學家可以部署策略來提供具有所需特性的晶體產品。

閱讀我們的隱藏在樣品之間的 7 種結晶機制指南，了解機制如何影響結晶過程的結果。

過飽和度很重要，因為它是晶體成核和生長的驅動力。 過飽和度的控制是獲得所需產品屬性的關鍵，尤其是最終晶體尺寸分佈和相位。一般來說，在低過飽和度下，晶體的生長速度可能快於成核速度，從而產生更大的晶體尺寸。在較高的過飽和度下，晶體成核主導晶體生長，最終導致晶體變小。

產生過飽和度的典型方法是在高溫下將物質溶解在溶劑中，然後冷卻溶液。 隨著溫度的降低，系統進入亞穩態過飽和狀態;隨著冷卻的繼續，將達到亞穩態極限。 此時將發生成核過程，過飽和度將減少或結束，液相溶質濃度最終將在溶解度曲線處達到平衡。

成核是新晶核的誕生——無論是從溶液中自發（初級成核）還是在現有晶體存在的情況下（次級成核）。晶體生長是當溶質從溶液沉積時晶體尺寸（或更準確地說是“特徵長度”）的增加。過飽和度、成核和生長之間的關係由 Nyvlt 首先概述的一組眾所周知的（有點簡化的）方程定義。

對於有機結晶系統，生長階數 （g） 的值通常在 1 到 2 之間，成核階數 （b） 的值通常在 5 到 10 之間。當我們為理論有機 結晶過程 繪製這些方程時，過飽和度的重要性就變得顯而易見。在低過飽和度下，晶體的生長速度可能快於成核速度，從而產生更大的晶體尺寸分佈。然而，在較高的過飽和度下，晶體成核主導晶體生長，最終導致晶體變小。在右圖中，將過飽和度與成核、生長和晶體尺寸聯繫起來清楚地說明了在創建所需尺寸和分佈的晶體時，控制過飽和度是多麼重要。

現代技術， 例如 具有衰減全反射率 （ATR） 的 FTIR 光譜 ，可以快速輕鬆地開發溶解度跡線，並在整個結晶實驗中連續監測普遍的過飽和度水平。更快的冷卻速率導致在較低溫度下成核，並在整個過程中達到最高水平的過飽和度。非常緩慢的冷卻會導致整個過程中較高的成核溫度和較低的過飽和度。一小時的立方冷卻（一開始很慢，最後很快）在整個過程中具有中等程度的過飽和度。較高的過飽和度會導致最小的晶體——因為成核將比生長更有利。

梅特勒-托利多提供一套製程分析技術，以支援結晶研發 （R&D） 和產品製造。 這些技術可以單獨使用，也可以與自動化 化學反應器 結合使用，形成一個整合的結晶工作站。 這些技術包括：

• ReactIR – 在線原位 FTIR 實時測量溶液相濃度，用於溶解度和過飽和度研究，並研究溶質溶劑結晶研究中多態性的動力學和熱力學。
  
• 拉曼光譜儀 -  在線反應拉曼在溶劑或漿料中跟蹤顆粒和結晶形成作為時間的函數，並監測亞穩態多晶型物轉化為熱力學穩定形式的晶型變化。
• ParticleTrack—聚焦光束反射率測量 （FBRM） 是測量過程中顆粒的業界標準技術。它實時報告高度精確的弦長分佈（CLD），對粒徑和計數敏感，無需採樣或樣品製備。
• EasyViewer with iC Vision– 在線 粒徑分析儀 提供晶體、沉澱物和顆粒的實時圖像。iC Vision 提供粒子影像分析，透過直覺式分析來監控製程變化，並透過可自訂的演算法量化粒徑和形狀。 

曹雲、杜世超、肖柯、徐世傑、蘭陽山、張騰、唐偉偉、王靖康和龔俊波，“熱力學和動力學對反應性結晶中溴酸沃替西汀多態性行為的相互作用”， Org. Process Res. Dev，2020 ， 24， 1233−1243。

反應性結晶與化學反應形成的結晶化合物的過飽和度升高有關。 在這項工作中，作者研究了溶劑和過飽和度對通過反應結晶製備的氫溴酸沃替西汀多 態性的影響。 這些實驗是在四種不同的溶劑中進行的，具有明確的初始過飽和度，以及熱力學和動力學對研究了這兩種多晶型物。 為了更好地理解這種反應性結晶的機制，應用了原位紅外 （ReactIR）。

多晶型物 B 被確定為穩定形式，在測試的四種溶劑中，亞穩態多晶型物 A 在高過飽和度下是首選。 他們還確定多晶型物 A 是在氫鍵受體能力 較低的溶劑中形成的。ReactIR 測量表明，反應動力學對多晶型性的影響不是問題。  ReactIR 測量以及粉末 X 射線衍射研究也用於追蹤反應性結晶和多態性轉換。 研究人員報告說，發現 B 型的成核和生長是控制步驟，並且轉化率隨著氫溴酸沃替西汀的溶解度和初始過飽和度而顯著增加。

Dan Du、Guo-Bin Ren、Ming-Hui Qi、Zhong Li 和 Xiao-Yong Xu，“在幾種混合溶劑系統中法莫沙酮從 II 型到 I 型的溶劑介導多態性轉變”， 晶體，2019,9,161。

作者研究了藥物法莫沙酮中的多態性，並證明存在 6 種多晶型物。 他們使用原位 PAT 技術研究了從亞穩態 II 型到穩定 I 型的溶劑介導多態性轉化 （SMPT）。  ParticleTrack FBRM 測量測量了弦長變化，ReactIR 使用原位探針監測溶液濃度隨時間變化。SMPT 過程在帶有分析探針的 EasyMax 自動化實驗室反應器系統中進行。

他們指出，法莫沙酮多態性轉化過程分為三個階段，包括亞穩態形式的溶解，然後是穩定形式的成核和生長。 這種轉變是由兩種多晶型物的溶解度差異以及結晶 過程中穩定形式 I 的過飽和度引起的。他們發現這個過程非常迅速， 5分鐘後，懸浮的II型消失，與I型生長相關的弦長增加。 溶液濃度和過飽和度迅速下降，這與I型的生長有關。PAT和XRD測量結果表明，在法莫沙酮的6種多晶型物中，I型是熱力學穩定型，I型的生長過程是溶劑介導的多晶型性轉化中的速率決定步驟。

張騰、劉玉敏、杜世超、吳松谷、韓丹丹、劉世元和龔俊波，“通過研究溶劑和過飽和度對反應性結晶中硫酸氯吡格雷硫酸鹽的影響來控制多晶型物”，Cryst.生長研究，2017,17,6123−6131。

作者指出，亞穩態多態性藥物通常表現出更好的生物利用度，並且由於可能轉化為更穩定的多晶型藥物，因此生產和維持可能具有挑戰性。他們的研究重點是硫酸氫氯吡格雷 （CHS） 的反應性結晶，並研究該化合物的兩種形式在溶劑和過飽和度水平方面的影響。 為了確定溶劑-溶質相互作用與隨之而來的多態性之間的聯繫，原位 ATR-IR （ReactIR） 用於持續監測溶質濃度並控制結晶過程中的過飽和度，並使用 FBRM （ParticleTrack） 監測顆粒數量。 這在九種不同過飽和度的不同溶劑中研究了多晶型物，並在自動化實驗室反應器 （EasyMax） 中進行反應。

提供了 CHS 在 2-丙醇和 2-丁醇中過飽和和多態性形成的數據，分別產生 II 型和 I 型，ATR-FTIR 和 FBRM 監測了 CHS 反應結晶的動力學和實時濃度。通過改變氯吡格雷和硫酸的量獲得不同的過飽和度。從這項工作中，作者確定成核誘導期是動力學決定步驟，過飽和度是兩種不同溶劑中 CHS 反應性結晶多晶型形成的主要驅動因素。對於這些實驗中使用的條件和溶劑，他們發現熱力學穩定的多晶型物是在 s < 18 時獲得的，而亞穩態形式是在較高的過飽和度下形成的 （s > 21）。