結晶時塗油

結晶中的油化是一個過程， 其中過飽和 導致最初溶解的化合物通過產生二次液相（乳液）（圖 1a）而不是固體結晶相（懸浮液）（圖 1c）與溶液分離。當溶質分子整合到晶格中受到動力學阻礙、延遲或系統經歷非常高的過飽和度時，就會發生出油。

富含產物的油液滴中的溶質分子可以隨機排列，並表現出比剛性晶格高得多的遷移率。通常，這使得油滴成為去除不需要的雜質的良好溶劑。塗油液滴通常不穩定，隨著時間的推移會轉變為無定形材料（圖 1b），或自發凝固為結晶固體。

出油通常不容易被發現，也可能被遺漏，這導致了結晶開發和製造過程中的許多製程挑戰。

上油會帶來許多製程挑戰。在許多情況下，最終產品取決於相圖中的起點和這種不可預測的粒子機制的演變。

• 油耗很難控制，因為有些系統首先形成小液滴，稍後會聚結（圖 2a），而其他系統最初會形成大液滴，稍後會分散（圖 2b）。無論哪種方式，油液滴尺寸分佈都高度依賴於結晶器中的混合性能和流體動力學。當容器幾何形狀和混合性能的變化導致最終產品不合格時，這些情況可能會導致放大不成功。
• 將油滴轉化為固體顆粒通常是自發的，並且可以在成核過程中繞過所需的雜質排斥過程並減緩顆粒生長。自發凝固和團聚趨勢（圖 2c）會導致最終晶體產品中出現不希望的高雜質水平。
• 通過出油顆粒機制可能會導致最終產品粘稠、無定形、凝膠狀或膠狀，這些產品可能難以分離或加工。常見的挑戰是良率損失、下游製程效能緩慢或批次返工。

EasyViewer 是一種基於探針的成像工具，可捕獲晶體、顆粒和液滴在過程中存在的高分辨率圖像。

卓越的資訊收集能力與出色的可用性相結合，使 EasyViewer 成為科學家喜歡用來加速決策和加速流程開發的引人注目的工具。

識別結晶中的出油需要能夠穩健地檢測不需要的出油顆粒機制。與成核一樣，塗油會導致結晶器渾濁，而傳統方法（人眼或濁度傳感器）要么錯過事件，要么將一個誤認為另一個，要么在它們同時發生時難以區分它們。在塗油過程中對乳液進行取樣具有挑戰性，因為油通常只存在很短的時間後就會凝固。採樣過程中製程條件的變化可能導致聚結、晶體成核、液滴溶解或凝固，從而對任何離線測量的結果產生高度的懷疑和不確定性。

此範例顯示 EasyViewer（具有液滴影像分析功能的 iC Vision）和化學反應器（高度精確的溫度控制）的組合如何穩健地偵測和識別不需要的出油事件（圖 3a）。濁度的初始增加與液滴數量的急劇增加同時發生，但沒有顯示成核放熱。趨勢、圖像和缺乏成核放熱證實了出油顆粒機制。

在下一步中，液滴計數趨勢下降（圖 3b），濁度趨勢進一步增加，成核放熱導致溫度剖面出現熱凸點。趨勢、圖像和成核放熱是結晶已經發生的證據（圖像 3c）。

事實證明，原位視訊顯微鏡可以成功地即時可靠地區分塗油和成核。以下控制和優化策略可以降低塗油的風險或完全消除這種不需要的顆粒機制：

• 利用溶解度和 亞穩態區寬度 （MSZW） 數據，避免在高過飽和度下工作
• 透過降低冷卻或抗溶劑劑量來緩慢產生過飽和度
• 非常嚴格地控制過飽和度的產生（非常精確的溫度和劑量控制）
• 使用純原料降低雜質含量
• 透過在亞穩態區中途添加種子晶體來應用有效的播種策略
• 進行混合研究並充分混合以避免局部高過飽和度

在圖 3 中，未播種的結晶過程相對較快地冷卻下來。濁度信號增加， EasyViewer 識別出濁度是通過塗油（而不是成核）產生的，稍後，液滴凝固產生放熱。

在圖 4 所示的應用中，相同的過程最初被冷卻到比之前發生油液時更高的溫度（較低的過飽和度），添加種子晶體，然後非常緩慢地冷卻。液滴計數趨勢保持較低，並不表示液滴形成已上油。

播種和較慢的冷卻成功地防止了不必要的上油過程，並導致了符合規格的最終產品。

混溶性間隙（或穩定的液液相分離 （LLPS））是相圖中的一個區域，其中兩種或多種成分的混合物分裂成兩個或多個液相，通常導致乳液系統。

出油通常是一種動力學現象（取決於冷卻速率、過飽和度、成核動力學、攪拌和雜質水平）。可靠的出油檢測（例如使用 EasyViewer）、有效的播種策略以及緩慢產生過飽和通常是避免出油的成功措施。

由於混溶性間隙引起的 LLPS 是一種熱力學現象（取決於系統溫度、濃度和混溶能力），相分離的發生與攪拌、雜質、成核動力學或過飽和產生速率無關。

在塗油過程中添加種子通常是防止塗油的好方法。然而，將種子添加到乳液中，由混溶性間隙引起會導致種子溶解，並且不會開始結晶過程。

左邊的例子表明，在大多數情況下，繞過混溶性間隙的唯一選擇是改變溶質濃度，或在不同的溫度曲線下運行系統。在 25% 的固體濃度下，溫度軌跡會撞擊混溶性間隙，形成乳液（圖 5c），隨後凝固（圖 5d），留下很少的溶液濃度用於晶體生長。在 5% 的固體濃度下，溫度軌跡不會觸及混溶性間隙（圖 5a）。晶體在略低於 0°C 時成核並長成大粒徑。

梅特勒-托利多提供了一套工具來創建結晶工作站，使科學家能夠從集中式軟件套件中的單個實驗中獲得最大的科學信息。 過程分析技術 （PAT） 提供以下信息：

• 自動化反應器： EasyMax、OptiMax、 RC1 反應量熱儀 和 RX-10 提供 24/7 精確控制和製程參數記錄，包括結晶焓的捕獲，以便科學家可以自信地識別關鍵製程參數 （CPP）
  
• EasyViewer：一種基於探針的成像工具，具有圖像分析功能，可捕獲高分辨率圖像並計算過程中自然存在的晶體、顆粒和液滴尺寸分佈
  
• ParticleTrack：從統計上講，通過粒徑和計數進行高度穩健的顆粒機制指紋識別，可加快從實驗室成功放大到完全 ATEX 率的工廠規模
  
• ReactRaman：原位拉曼光譜 提供分子和結構信息，幫助科學家了解複雜的多態性景觀以及如何選擇工藝參數以始終實現所需的晶體形式
  
• ReactIR：實時 FTIR 光譜 提供濃度和過飽和度水平、亞穩態區寬度、去過飽和動力學和結晶終點的關鍵信息，以便每次都可以重複運行結晶過程到所需的目標終點
  
• iC 軟體：實現所有 PAT 工具之間的互通性，以便所有探頭和反應器可以無縫通信，所有分析資訊（尺寸、 形狀、過飽和度等）都成為製程控制參數

在本次網路研討會中，禮來公司的一位領先科學家解釋了他們在液-液相分離方面的經驗以及不良後果，例如二次成核、過濾性能差、晶體純度低和產量不理想。此外，還提出了一種方法，說明如何系統地研究塗油現象以克服這些挑戰並可能從塗油效應中受益。兩個案例研究描述了以下解決方案：

• 球形凝固和表面積減小，導致二次成核和過濾不良
• 塗油後結塊程度強烈，導致雜質變差並降低產量

百時美施貴寶的本演講解釋了在高溶質濃度下工作如何在批量操作期間在混溶溶劑系統中導致亞穩態液-液相分離 （LLPS）。演講描述了這種現象的潛在副作用，如不受控制的成核和生長、雜質排斥不足、產品中的溶劑夾帶以及固體中的形態不一致。

群體平衡建模 （PBM）、製程分析技術 （PAT） 和連續結晶製程開發的結合方法成功克服了塗油的挑戰，這有助於製程工程師創建穩健的結晶製程。