白皮書：綠色化學中的不對稱催化
本白皮書介紹了最近同行評審研究的示例，這些示例展示了梅特勒 托利多技術提供的深入資訊和精確控制如何幫助支援四個主題中的綠色和可持續化學：
- 綠色合成和工藝
- 通過連續加工實現可持續性
- 可再生資源的價值化
- 二氧化碳封存和使用
什麼是不對稱催化？
機制、應用、最新動態
不對稱催化或對映選擇性催化是一種從非手性起始材料產生手性化合物的化學反應。在這種類型的催化中，催化劑本身是手性的，它選擇性地誘導在其鏡像上形成特定的立體異構體。
設計和優化反應條件以實現高對映選擇性。
不對稱催化，通常涉及過渡金屬有機金屬催化劑，如銠，提供了一種高效和選擇性的方法。研究人員現在正專注於利用更豐富的金屬（如銅）來降低成本並提高可及性。這種轉變還使反應在更溫和的條件下進行，最大限度地減少了有害試劑和溶劑的使用，從而推進了可持續化學的發展。此外，非金屬對映選擇性有機催化劑（如脯氨酸衍生物）以及採用酶的生物催化劑因其在生產特定對映異構體方面的有效性而受到重視。
生成特異性對映異構體的替代方法包括直接從手性底物進行化學計量合成、將外消旋混合物轉化為非鏡像的非對映異構體，以及結晶和色譜分離。 這些傳統方法可能既昂貴又耗時，通常會產生大量浪費，同時提供次優的產量和對映體純度。
不對稱催化的優勢
不對稱催化是一種有價值的工具，可以以高效和環保的方式合成高質量的產品。與傳統合成方法相比，它有幾個優點：
- 選擇性： 不對稱催化的一個優點是它可以選擇性地高產率地產生分子的單個對映異構體或立體異構體。這在製藥行業非常重要，因為藥物的療效和安全性通常取決於其立體化學。
- 效率：不對稱催化劑可以顯著提高反應速率，從而更快、更高效地合成所需的化合物。
- 環保： 與傳統合成方法相比，不對稱催化通常可以在更溫和的條件下進行，使其更加環保。
- 經濟高效： 不對稱催化減少了反應過程中的浪費。這種降低可以降低生產成本並獲得更大的經濟效益。
- 多功能性： 不對稱催化可應用於廣泛的化學反應（例如，絡合轉化），並可用於合成各種成分（例如，藥物、精細化學品和天然產物）。
不對稱催化的機制
手性或“旋向性”可以引入不對稱催化反應中，通過幾種不同的機制產生大量的單一立體異構體。 具體機制將取決於特定的反應條件和所用催化劑的類型。最常用的機制包括：
- 對映選擇性誘導： 手性催化劑與底物相互作用，誘導底物分子的特定方向。這導致一個對映異構體在另一個對映異構體上形成。
- 立體互補相互作用： 手性催化劑與底物相互作用，使底物採用特定的構象，形成單一的立體異構體。
- 不對稱質子轉移：質子以不對稱方式從一個分子轉移到另一個分子，形成單個立體異構體。
- 對映選擇性加成： 質子以不對稱方式從一個分子轉移到另一個分子，形成一種立體異構體。
- 手性擴增： 在反應過程中形成手性中間體。它用作手性的來源併產生一種立體異構體。
不對稱和對映選擇性合成的其他方法
不對稱合成是用特定的立體化學技術高產率合成分子的過程。這是化學合成研究的一個關鍵領域，因為分子的性質和生物活性通常取決於其立體化學。
雖然不對稱催化是不對稱合成的關鍵工具，但具有特定立體化學的分子也可以通過手性催化、生物催化或有機催化產生。
手性催化
手性催化是不對稱催化的一個子領域，涉及使用手性催化劑以立體選擇性方式促進化學反應。手性催化劑是一種分子，其原子具有特定的空間排列，使其具有旋性或手性。當用於化學反應時，手性催化劑可以與底物相互作用，以高產率產生單一立體異構體。
手性催化的重要性在於許多化學反應會產生立體異構體的混合物，這些立體異構體可以具有不同的性質和生物活性。通過使用手性催化劑，可以選擇性地生產單個立體異構體。這種立體異構體可以具有更好的性能和更大的用途。
例如，在製藥行業，藥物的療效和安全性通常取決於其立體化學。手性催化可以產生藥物的單個立體異構體。這種方法實現了高產量。它提高了藥物的治療潛力。它還降低了副作用的可能性。選擇性生產這些化合物 的單一立體異構體的能力可以改善性能。它還可以提高效率並減少浪費。
不對稱催化技術
不對稱催化技術
- 自動化實驗室反應器
- 即時光譜
- 自動取樣系統
- 在線液相色譜
- 動力學建模軟體
全面了解反應動力學、機理、催化迴圈和變數的影響對於優化對映體比率和產物產量以及降低成本和浪費至關重要。
為了獲得準確的數據，精確控制溫度、壓力、反應物加量速率和攪拌速率等基本反應參數至關重要。 自動化實驗室反應器 廣泛用於學術和工業環境中，以實現這種控制。最近，EasyMax™ 實驗室反應器 的功能得到了擴展 ，包括低至 -78 °C 的精確溫度控制，這擴大了催化過程的設計空間。
卓越的反應器控制提高了反應測量的準確性，包括分析試劑、反應物、催化劑種類、暫態中間體和副產物雜質。實時跟蹤反應組分可以收集數據豐富的實驗，這些實驗可以為動力學參數的開發提供資訊並支援擬議的反應機制，包括催化迴圈。
原位即時 FTIR 和拉曼光譜 是更深入地瞭解催化反應的成熟技術。ReactIR™ 和 ReactRaman™ 光譜儀專為化學反應分析而設計，提供一系列插入式探頭和流通池，可以處理催化反應研究通常需要的各種溫度和壓力。
化學反應 的自動採樣通過解決兩個尺度的挑戰來提高生產率：
- 手動採樣工具，例如移液器和注射器
- 手動採樣過程本身，具有具有挑戰性的溫度、壓力或空氣敏感反應
EasySampler™ 全自動取樣系統是一種自動化反應器取樣系統，設計用於反應樣品的在線採集、淬滅和稀釋。它允許在反應條件下取樣，並消除了手動取樣過程的挑戰。
DirectInject-LC™ 使用色譜測量對化學反應進行原位即時分析。該自動化系統解決了與色譜相關的固有難題，例如反應取樣、淬滅、稀釋以及與色譜儀的介面。直接進樣液相色譜在反應過程中區分和 測量關鍵物質，從而深入瞭解反應動力學、機理以及變數對反應結果的影響。DirectInject-LC 與 HPLC-MS、UHPLC 和手性 HPLC 系統連接，可實現先進的分離和分析功能。
在擴大催化反應規模時，化學反應建模的最新進展為更安全、更高產率、雜質更少的反應提供了必要的資訊。 實驗數據的 動態建模還提供了對反應動力學和反應變數影響的更深入見解。
不對稱催化的工業應用
吡咯烷的合成原位 FTIR 光譜為催化迴圈控制立體化學和對映選擇性提供了見解
陳文、程英、張T.、穆英、賈文文、劉國強（2021）。NI/ANTPHOS 催化的 N-1,6-炔烴的立體選擇性不對稱分子內還原偶聯。 有機化學雜誌， 86（7），5166-5182。 https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
作者報導了從 N-1,6-炔烴酮的不對稱鎳催化還原偶聯合成了一系列含有手性叔烯丙基醇（具有 >99：1 E/Z 立體選擇性和 >99：1 er）的吡咯烷。他們使用雙（環辛二烯）鎳 （0） 和 P-手性單膦配體 [（R）-AntPhos] 和三乙基矽烷作為還原劑來實現這一點。接下來，他們研究了反應機制，重點關注 （R）-AntPhos 如何影響叔烯丙基醇部分的立體選擇性和對映選擇性。他們提出了一種 N-1,6-炔烴酮與 （R）-AntPhos 不對稱還原偶聯催化迴圈的單體金屬環狀模型，並進行了 原位 FTIR 實驗來研究催化迴圈。
混合 Ni（cod）2 和 （R）-AntPhos 配體的化學計量量，並追蹤 1392-1 處的 IR 帶，表明 Ni（0） （R）-AntPhos 化合物處於催化迴圈的第一階段。隨著 N-1,6-炔烴酮的加入，在 1708 cm-1 處出現強酮帶，隨著炔烴酮在擬議催化迴圈的第三階段反應形成 Ni（II） 金屬環，該帶逐漸減弱。隨著 HSiEt3 還原劑的加入，觀察到 2092 cm-1 處的條帶隨著環化叔烯丙基醇的形成而隨著時間的推移而減弱。深入的機理檢查和 ReactIR 數據使作者能夠確定環加成階段 Ni（II） 金屬環決定了對映選擇性，而 （R）-AntPhos 配體是關鍵，因為它提供了一個影響立體化學的笨重的 π 共軛系統。
通過新型催化劑原位 FTIR 的 1,2-硼酸鹽對映選擇性重排提供了對催化劑結構和活性的見解
Sharma， H. A.， Essman， J. Z.， & Jacobsen， E. N. （2021）.對映選擇性催化 1,2-硼酸鹽重排。 科學， 374（6568），752-757。 https://doi.org/10.1126/science.abm0386
作者評論說，催化可獲取的共手性中間體對於合成具有三取代立體中心的多種分子可能很有價值。他們假設通過催化劑對頻二氯甲基硼酸鹽的對映選擇性重排可能導致三取代立體中心。作為模型反應，研究了硼酸鋰底物的重排。使用芳基吡咯烷-叔-亮氨酸衍生的硫脲，合成了 ee含量為 48% 的 α-氯硼酯產物。他們發現，當硼酸鋰（由二氯甲基硼酸頻哪醇酯和正丁基鋰）的初始合成過程中存在硫脲時，所得的α-氯硼酯產物表現出 92% 的 ee。
在這項工作之後，開發了一種穩定的異硫脲-硼酸鹽預催化劑，當該化合物用 LiHMDS 鋰化時， 原位 FTIR （ReactIR） 測量顯示異硫脲 N-C-N 帶和醯胺 C-O 帶均發生顯著變化。當加入 HCl 時，這些變化是可逆的。作者假設預催化劑中的 N-H 鍵是通過螯合過程被 LiHMDS 去質子化的。進行了 DFT 測量並支持觀察到的實驗 IR 偏移。有了這些資訊，作者繼續研究了新型硫脲-硼酸鋰催化劑系統的範圍，該系統用於合成含有 C-C、C-N 和 C-O 鍵的多種分子，並具有出色的 ee 和產率。
催化劑休眠期的研究ReactIR提供了對催化劑前迴圈中水影響的見解
張，Z.，裴，H. Y.，金，J.，拉巴拉科斯，C.，范格梅倫，M.，洛伊茨施，M.，克魯斯曼，M.，&利斯特，B.（2016）。用於醛的可擴展氰基矽烷化的不對稱反陰離子定向路易士酸有機催化。 自然通訊， 7（1）。 https://doi.org/10.1038/ncomms12478
作者報告開發了一種不對稱的路易士酸催化方法，用於使用三甲基矽烷基氰化物和手性二磺醯亞胺預催化劑對醛進行氰基矽烷化。由於活性高，0.05%-0.005% 的催化劑負載可有效生產所需的氰醇產品。作者報告說，觀察到催化劑的非活性期，可以由水可逆地誘導。為了進一步瞭解這一發展， 使用了原位 FTIR ，並提供了對催化前迴圈的重要見解。
為了監測醛反應物的濃度，跟蹤了 1703 cm-1 羰基帶隨時間的變化。有趣的是，在一段時間內沒有觀察到反應，之後轉變迅速進行。作者認為休眠期的原因可能與反應混合物中的水有關。通過向反應混合物中加入受控量的水的實驗方案，證明水確實是通過水解催化活性物質而缺乏活性的原因。在早期的工作中，甲矽烷基乙烯酮縮醛在二磺醯亞胺催化劑存在下與醛反應，沒有觀察到休眠期。他們認為這可能是由於甲矽烷基乙烯酮縮醛與預催化劑的高反應性，可立即再生活性路易士酸催化劑。為了在當前工作中檢驗這一假設，他們使用催化量的甲矽烷基乙烯酮縮醛作為活化劑，發現避免了休眠期。基於進一步的實驗，他們提出了一個反映休眠期的催化前迴圈。
相關資源
常見問題
不對稱催化的定義是什麼？
不對稱催化是合成手性分子特異性對映異構體的一種廣泛應用的方法。通常，不對稱催化涉及含有一個或多個手性配體的有機金屬化合物。由於該過程是催化性的，因此少量的手性催化劑會作用於原手性底物，從而產生大量所需的對映異構體。因此，它是生產製藥、食品、農用化學品和化妝品行業所需的大量特定對映體化合物的有效方法。
不對稱催化在藥物、農用化學品和材料等重要化學品的生產以及天然產物的合成中起著重要作用。它能夠高效生產對映體純化合物，這對於藥物開發和化學工業中的許多其他應用至關重要。不對稱催化可以通過多種機制實現，包括 Lewis 酸鹼相互作用、氫鍵和金屬-配體配位。不對稱催化中常用的手性催化劑包括手性配體、手性助劑和手性路易士酸。開發新的、更高效的不對稱催化過程是化學研究的一個活躍領域，旨在提高手性合成的效率和選擇性。
不對稱催化中使用的手性催化劑有哪些例子？
不對稱催化中使用的手性催化劑的例子很多。最常見的是：
- 手性過渡金屬配合物
- 酶
- 有機催化劑
- Brønsted-Lowry 酸和鹼
- 相轉移催化劑
在不對稱催化中如何控制產物的立體化學？
不對稱催化產物的立體化學由手性催化劑控制。催化劑在反應分子周圍誘導手性環境，選擇性地有利於一種對映異構體的形成，而不是另一種對映異構體的形成。手性催化劑控制反應立體化學的確切機制取決於催化劑的類型和被催化的反應。
同行評審出版物中的不對稱催化
- 陳文、程英、張T.、穆英、賈文文、劉國強（2021）。NI/ANTPHOS 催化的 N-1,6-炔烴的立體選擇性不對稱分子內還原偶聯。有機化學雜誌， 86（7）， 5166–5182。 https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
- 胡， C.， 黃， Z.， 江， M.， 陶， Y.， 李， Z.， 吳， X.， 程， D.， & 陳， F. （2021）.（3R）-3-羥基-5-己烯酸鹽與共固定化酮還原酶和開菲爾乳桿菌脫氫酶的連續流動不對稱合成，集成更環保的在線微流體液-液萃取器和膜分離器。ACS 可持續化學與工程，9（27），8990–9000。 https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.1c01419
- 哈欽森，G.，阿拉米洛-費雷爾，C.和佈雷斯，J.（2021）。醛的高效對映選擇性氨基催化 α-氯化的機械引導設計。美國化學會雜誌， 143（18）， 6805–6809。 https://doi.org/10.1021/jacs.1c02997
- Redden， B. K.， Clark， R. W.， Gong， Z.， Rahman， M. M.， Peryshkov， D. V.， & Wiskur， S. L. （2021）.用異硫脲催化劑進行醇矽烷基化的機理研究。有機與生物分子化學， 19（46）， 10181–10188. https://doi.org/10.1039/d1ob01732b
- Rozema， MJ， Bhagavatula， L.， Christesen， A.， Dunn， T. B.， Ickes， A.， Kotecki， B. J.， Marek， J. C.， Moschetta， E.， Morrill， W. H.， Mulhern， M.， Rasmussen， M.， Reynolds， T.， & Yu， S. （2021）.開發 JAK 抑製劑 upadacitinib 的可擴展對映選擇性合成。有機過程研究與開發，26（3），949–962。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00287
- Sharma， H. A.， Essman， J. Z.， & Jacobsen， E. N. （2021）.對映選擇性催化 1,2-硼酸鹽重排。科學， 374（6568）， 752–757。 https://doi.org/10.1126/science.abm0386
- 斯特拉斯菲爾德，DA，阿爾及拉，RF，維肯斯，ZK，和雅各森，E. N.（2021）。Catalyst Generality 中的案例研究：氫鍵供體催化氧雜環丁烷開口中的同時、高對映選擇性 Brønsted 和 Lewis-Acid 機制。美國化學會雜誌，143（25），9585–9594。 https://doi.org/10.1021/jacs.1c03992
- Wei， B.， Hatridge， T. A.， Jones， C. W.， & Davies， H. M. L. （2021）。乙酸銅 （II） 在流動條件下誘導腙氧化成重氮化合物，然後進行二銠催化的對映選擇性環丙烷化反應。有機快報， 23（14）， 5363–5367。 https://doi.org/10.1021/acs.orglett.1c01580
- 徐，J.，宋Y.，何，J.，董，S.，林L.和Feng，X.（2021）。由乙烯基環氧化物的 Meinwald 重排引發的不對稱催化乙烯基加成反應。Angewandte Chemie 國際版，60（26），14521–14527。 https://doi.org/10.1002/anie.202102054
- Antenucci， A.， Dughera， S.， & Renzi， P. （2021年）。綠色化學與不對稱有機催化的結合：催化劑合成的重要概述。化學化學，14（14），2785-2853。 https://doi.org/10.1002/cssc.202100573
- 張尹， 袁， M.， 劉偉， 謝， J.， & 周， Q. （2018）.使用甲酸鈉和乙醇作為氫源，銥催化的炔基酮的不對稱轉移氫化。有機快報， 20（15）， 4486–4489。 https://doi.org/10.1021/acs.orglett.8b01787
- 蘭姆，K. N.，斯奎蒂里，R. A.，欽塔拉，S. R.，邝，A. J.，巴爾蒙德，E. I.，索爾迪，C.，德米特連科，O.，雷斯，M. C.，鍾，R.，艾迪生，J. B.，費廷格，J. C.，海因，J. E.，坦蒂洛，D. J.，福克斯，J. M.，& 肖，J. T.（2017）。通過供體/供體銠卡賓的不對稱 C-H 插入反應合成苯並二氫呋喃。化學 - 歐洲雜誌，23（49），11843–11855。 https://doi.org/10.1002/chem.201701630
- Pujol， A. 和 Whiting， A. （2017）。通過連續催化不對稱硼酸化反應對手性合成和抗 1,3-二醇類似物進行雙非對映選擇性方法。有機化學雜誌， 82（14）， 7265–7279。 https://doi.org/10.1021/acs.joc.7b00854
- Zhang， Z.， Bae， H. Y.， Guin， J.， Rabalakos， C.， Van Gemmeren， M.， Leutzsch， M.， Klussmann， M.， & List， B. （2016）.不對稱反陰離子定向 Lewis 酸有機催化，用於醛的可擴展氰基矽烷化。自然通訊，7（1）。 https://doi.org/10.1038/ncomms12478
- Atodiresei， I.， Vila， C.， & Rueping， M. （2015）。連續流中的不對稱有機催化：影響工業催化的機會。ACS 催化，5（3），1972-1985。 https://doi.org/10.1021/acscatal.5b00002
- 瓦爾加，E.，米卡，L.T.，Csámpai，A.，Holczbauer，T.，Kardos，G.和Soós，T.（2015）。不對稱 Michael 反應中雙功能方形醯胺有機催化劑的機理研究和立體選擇性 retro-Michael 反應的觀察。RSC 進展，5（115），95079–95086。 https://doi.org/10.1039/c5ra19593d