化学合成中的手性指的是分子的一种性质，其中分子的镜像不可叠加，类似于左右手。这两个不可叠加的镜像被称为对像体。手性是由于立体中心（通常是碳原子与四个不同基团键合）引起的结构不对称性。虽然对筒异构体具有相同的原子键和大部分物理性质，但它们与生物系统和手性环境的相互作用方式可能截然不同。控制手性具有挑战性，因为如果反应不精确引导，可能会产生对映异构体的混合物。通过设计利用手性催化剂、酶或结晶技术的反应，可以实现对镜选择性化合物的生产。
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手性在 化学合成 中很重要，因为手性分子的两种对映体在化学和生物系统中表现可能截然不同。虽然它们可能具有相同的物理性质，但对筒通常与酶、受体或其他手性环境的相互作用不同，导致极其不同的效应。手性分析与控制对于确保药物开发及其他行业的安全性、有效性和合规性至关重要：
| 术语 | 定义 |
| 手性 | 分子的特性使其在镜像上不可叠加。 |
非手性 | 这些分子可以叠加在其镜像上，通常具有对称平面。 |
对映异体 | 一对手性分子是镜像，无法叠加，可能具有相同的物理性质，但在手性环境中表现不同。 |
非对立体异管 | 立体异构体之间不是镜像，具有不同的物理和化学性质。 |
表异体 | 在一个手征中心有差异的反对立异体 |
手性中心（立体中心） | 通常是碳原子与四个不同的取代基结合，导致分子内部出现不对称。 |
R/S 配置 | 一种基于附着群优先级（Cahn-Ingold-Prelog 规则）为手征中心分配绝对构型的系统。 |
光学异构体 | 手性分子会使平面偏振光朝不同方向旋转。
|
| 消旋混合物 | 两种对映异构体的50：50混合，但无净光学活性。 |
| 对映异构纯度/对映选择性 | 对映异构过量（ee）是测量两种对映异构体混合物的，通常标记为R型和S型，表示一种对照异构体对消旋混合物的显性。如果混合物含有80%的R和20%的S对映异构体，EE为：60%。该混合物中R对映异构体的比例比消旋混合物多出60%。 |
精确控制是实现手性目标的关键，因为立体化学中的哪怕是微小的偏差也可能导致不必要的对映异构体产生。精准的手性引导确保所需的对映体以高纯度获得。
此外，控制手性对于合成的效率和可重复性至关重要。如果没有精心设计和监测，反应可能产生需要额外分离步骤的消旋混合物，增加时间、成本和复杂度。通过精心选择催化剂、辅助剂或反应条件，化学家可以引导反应朝向单一对映体，最大化产率和一致性。这种控制水平不仅促进了安全有效产品的开发，还推动了创新，创造具有特定功能和应用的新手性分子。
工艺分析技术 （PAT）在化学 合成 过程中控制和指导手性方面发挥着关键作用，能够实时监测和优化对映选择性反应。其中最广泛使用的是 傅里叶变换红外光谱 （FTIR）和 拉曼光谱，它们提供了反应中间体和动力学的原位信息，帮助化学家理解手性在过程中的形成。色谱方法，如 高效液相色 谱（HPLC）和超临界流体色谱（SFC），也是离线或atline分析中用于定量对筒过量（ee）和确认立体选择性的关键PAT方法。
此外，圆二色性（CD）光谱和偏振测量常被用于监测光学活性，直接指示手征物种的存在和比例。对于手性结晶，聚焦 束反射测量 （FBRM）和粒子视觉与测量（PVM）等工具有助于追踪颗粒的大小、形状和多晶型，这些对于选择性分离单一对映异构体至关重要。通过集成这些 PAT工具，化学家不仅能观察到条件，还能实时调整条件，确保手性以高精度和可重复性朝向所需的对映体。
| PAT监测手性 | 功能 | 它监控的内容 | 手性中的应用 |
| FTIR光谱学 | 原位振动光谱学 | 官能团变化与反应动力学 | 监测非对称合成与 催化反应 |
| 拉曼光谱学 | 互补振动分析 | 键振动，分子对称性 | 追踪 反应通路 和对映选择步骤 |
| 手性高效液相色谱 / SFC | 色谱分离 | 对映异构过量（ee），纯度 | 产物对照异构体的定量，验证立体选择性 |
| 循环二色性（CD） | 光学活性测量 | 圆偏振光的差分吸收 | 确定绝对构型，监测手征纯度 |
| 偏振测量 | 测量光学旋转 | 整体光学活性 | 散装样品中对镜异构比例的快速评估 |
| FBRM（聚焦光束反射率 测量） | 颗粒粒径/计数监测 | 实时 晶体尺寸分布 | 通过 结晶实现手征分辨，控制对映纯固体形式 |
| PVM（粒子视觉与 测量） | 原位成像 | 晶体形态，颗粒习性 | 手性结晶过程的视觉确认 |
| Atline/在线LC | 色谱 | 物种定量 |
手征合成、解析和优化依赖于对 反应途径、动力学和结晶动力学的严格控制。METTLER TOLEDO AutoChem 提供集成产品套件，强大的工作流程使化学家能够设计、监测并扩展手性工艺。这些工具共同降低了消旋体化的风险，最大化对映体纯度，并加速了手性分子的开发，用于制药及其他高价值应用。
结晶的手性解析利用了对映异构体在溶液中同时存在时可能表现出不同的结晶行为的事实。根据系统的不同，消旋混合物（每种对映体各占50：50）可能以两种方式结晶：
| 优先结晶 | 在过饱和的砾岩溶液中植入所需对映异构体的晶体。受控条件下有利于该对映异构体的生长，并抑制其镜像的成核。对 过饱和 度的仔细监测对于防止不良形态自发结晶至关重要。 |
| 非对立异构盐分辨 | 消旋化合物与手性分离剂的单一对映异构体反应，形成溶解度不同的非对相异构盐。选择性结晶可以实现分离。 |
| 维德玛成熟（脱拉丝化） | 在溶液相消旋化下研磨消旋体悬浮液，可以推动整个固相向单一对映体。 |
| 手征添加剂或模板 | 通过添加手性修饰剂、纳米颗粒或模板来优先稳定某一对映体晶体，可以对成核和生长进行偏倚。 |
科普，C. J.，扎尼尼，M.，乔治，M. R. P.，奥特罗，D.，森德拉，J.，诺布尔，A.，勒弗兰克，J.，罗比埃特，R.，和阿加瓦尔，V. K.（2025）。分子内溶硫化硼化，用于立体选择性合成环戊酰和环丁基二硼酸酯。 《天使化学国际版》。 https://doi.org/10.1002/anie.202512896
“…我们报告称，具有系引的邻体双硼酸酯基的苄基二乙酰甲酸酯可与酰胺锂碱基脱质子化，从而实现环化和1,2-金属酸重排，生成碳环。这种分子内的钙化-硼化反应完全具有区域选择性，且不像无环变体那样具有立体特异性，而是非立体会聚。硼酯的立体化学得以保留，但苄基立体中心发生表异构化，为碳环提供来自易得前体体的高透视和对映调控......为了进一步理解其机制和反应......通过原位红外光谱（ReactIR）监测，显示起始氨基酸酯在1698 cm−1被迅速消耗（t1/2 = 3分钟）。未观察到前黝化复合物和鄋化脲酸盐，但迅速出现了第二个峰值1666 cm−1，被鉴定为硼酸复合物。”
莫尔，M.，万格勒，B.，万格勒，C.，和罗德，T.（2025）。对苄基-苯甲肾上腺素在连续流动中非对称氢化的动力学研究。《CHIMIA国际化学杂志》，79（6），441–448。 https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441
“本研究展示了一种全自动化、毫升级连续流动过程的设计与开发，用于将苄基苯丙酮非对称氢化为（R）-苄基苯甲肾上腺素（BPE）。该工艺采用高压（最高65巴）下的铑基均相催化剂，转化率>96%，产率高达95%，高对筒过量（ee）高达91%，停留时间少于五分钟，摩尔基底与催化剂比（S/C）为750。在连续流微型反应堆中进行了动力学研究，最终开发出与实验数据高度匹配的动力学模型......为了确定温度依赖速率常数k（T），需要活化能Ea，从而了解温度对反应速率的影响。实验在40、60和80°C下进行。 测得的浓度剖面与先前获得的动力学一同转入DynoChem®。”
蔡一、马利格、栗田、K. L. 德拉斯普、西罗伊斯、L. E. 西罗伊斯、海因（2024）。研究镉催化交叉偶联反应中表异构化衰减的起源。ACS催化，14（16），12331–12341。 https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401
“…我们研究Pd催化剂在抑制碱介导的sultam立体中心表异构作用中的作用，该反应是C–N交叉偶联反应以获得RORγ抑制剂GDC-0022。采用在线高效液相色谱质谱（HPLC-MS）获取反应时间过程曲线，描绘表异构化行为，识别分解途径，并监测含镉的物种。我们通过高效液相色谱（HPLC）MS实时监测有机钯配合物的能力，提供了强有力证据表明表异构化程度与溶液中的镧化程度相关......溶解度有限......这带来了关于准确采样和高效液相色谱分析的后勤挑战。为此，我们选择采用了利用Mettler-Toledo EasySampler和EasyFlit附件的自动采样平台。这种采样方式使得C–N偶联反应的上清液可以选择性地采样。我们希望通过使用HPLC-MS进一步扩展该工具包，追踪Pd物种，以帮助界定Pd配合物在任何观察到的表异构衰减中的作用。”
Hosseinalipour， M. S.， Deck， L.， 和 Mazzotti， M.（2024）。关于通过固态脱消融通过温度循环实现手性分解中的溶质回收和生产力。《晶体生长与设计》，24（9），3925–3932。 https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233
“…我们通过实验证明了温度对N-（2-甲基苯甲酰烯）-苯甘氨酸酰胺（NMPA）脱消旋的影响。高温下进行温度循环在工艺生产率方面被发现有益......然而，使用高温的缺点是由于溶解度较高，溶质回收率较低。因此，实验上研究了两种工艺变体以提高溶质回收率：第一，先进行温度循环，随后进行线性冷却斜坡（TC + C），第二是将温度循环整合进冷却结晶，称为CTC...我们证明了前者工艺（TC + C）能实现更快的去蜡化，且比后者更易设计和实现。然而，选择合适的冷却速率对于避免不想要晶体成核至关重要。相比之下，CTC工艺中有多种因素降低了消蜡化速率，使工艺生产力降低，设计更具挑战性......所有实验均在直径2厘米、高10厘米的10毫升圆柱形玻璃结晶器中，使用EasyMax 102仪器（Mettler Toledo）进行。该装置由两个热块组成，每个块包含四个10毫升结晶器。”
Bosits， M. H.， Orosz， Á.， Szalay， Z.， Pataki， H.， Szilágyi， B.， 和 Demeter， Á.（2023）。非对立异构盐分辨率的种群平衡建模。《晶体生长与设计》，23（4），2406–2416。 https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376
“开发了一种用L-酒石酸分离的外消旋法，以获得纯净的（S）-普瑞巴林酒石酸一水合晶体......在不同的冷却速率和温度端点下，执行了一系列设计分辨率实验，利用种群平衡模型估算结晶动力学。这些实验的在线ATR-FTIR测量用于计算结晶阶段的浓度，并通过产品取样后的溶解度痕迹法收集固液平衡数据......识别出具有次级成核、生长和聚集机制的种群平衡模型，模拟的过饱和剖面和产物尺寸分布很好地还原了测量数据......使用Mettler Toledo ReactIR 15测量了酒石酸普瑞巴林浓度，这是一种基于傅里叶变换红外（FTIR）光谱的实时分析工具，使用衰减全反射率（ATR）探针进行......采用了在线FBRM测量来监测该过程。”
库科尔，A. J.，德普纳，N.，蔡，I.，塔克，J. L.，库尔汉，J. C.，和海因，J. E.（2022）。通过连续结晶诱导的非对应异构体转化合成（−）-四苯甲傄。《化学科学》，13（36），10765–10772。 https://doi.org/10.1039/d2sc01825j
“提出了一种多孔连续CIDT方法，采用溶液相的在线消旋化。利用两个自制的PAT和一个流动反应器，我们成功结晶了TBZ的对映纯盐......通过在线消旋化结合对晶体条件的精确控制，使得我们的设备能够采集多克级的对映蛋白纯物质。关键的是，这种控制得益于利用PAT观测和量化固相和溶相的组成......由于固体和过饱和度问题，晶体采样可能具有挑战性，我们实验室最近开发了一种可连接Mettler-Toledo的EasySampler探针的工具。该改良允许选择性采样结晶的溶液相，而不会堵塞或探针结垢。结合在线高效液相分析，我们能够实时获得溶液相组分浓度数据，跟踪溶液相平衡状态，甚至在已知系统整体成分时反推固体相的组成。关键是，这使我们在CIDT期间能够监测溶液相平衡，同时计算固体相产率和对应体过量（即手征色谱时的值）。”
Rehman， G. U.， Vetter， T.， 和 Martin， P. A.（2022）。设计、开发并分析用于手性结晶在线监测的自动采样回路。《有机过程研究与开发》，26（4），1063–1077。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320
“...能够测量固相和液相对映构体组成的工艺分析技术，将有助于追踪和最终控制此类过程。本研究提出了一种新型自动化分析监测系统的设计和开发，以实现这一目标。设计的装置通过连续闭环采样环跟踪对镜过剩（ee），该环路与偏振仪和衰减全反射傅里叶变换红外光谱仪[ReactIR]耦合。通过加热环路并交替采样液体或悬浮液，这些测量的结合使得跟踪液体和固体的EE值。”
1. 科普，C. J.，扎尼尼，M.，乔治，M. R. P.，奥特罗，D.，森德拉，J.，诺布尔，A.，勒弗兰克，J.，罗比埃特，R.，和阿加瓦尔，V. K.（2025）。分子内溶硫化硼化，用于立体选择性合成环戊酰和环丁基二硼酸酯。 天使化学。https://doi.org/10.1002/ange.202512896
2. 徐F.、陈L.、莱恩赫尔、L.和Lévesque， F.（2025）。利用旋转圆柱电极反应器对非相相混合物进行可扩展流动电解：获得手性亚胺磷烷。有机工艺研究与开发。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00532
3. 哈斯，B. C.，林，N.，杰尔马克斯，J.，加斯特，E.，郭，M. C.，马利格，T. C.，韦尔斯，J.，张，H.，托斯特，F. D.，戈斯林，F.，米勒，S. J.，和西格曼，M. S.（2024）。通过金鸡纳生物碱催化的去对称化进行对映选择性磺酰胺酰化：范围、数据科学与机制性研究。《美国化学学会杂志》，146（12），8536–8546。https://doi.org/10.1021/jacs.4c00374
4. 刘晓、展、E、王、Z、董、G.、董、G.、吴、张、Y.、陈、温、J.、张L.（2024）。开发了与原胺结合的非功能化酮体非对称还原胺。有机过程研究与开发，28（7），2724–2731。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00095
5. 阮，T. H.，纳瓦罗，A.，鲁布尔，J. C.，和戴维斯，H. M. L.（2024）。通过二铀（II）催化环丙烷化，在低催化剂负载下，通过二铀（II）催化环丙烷化，在低催化剂负载下，对外铀或内酯-3-氮环酸盐进行立体选择性合成。《有机通信》，26（14），2832–2836。https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c03652
6. 斯佩拉，R.，黄，S.，芬顿，H. a. M.，瓦丁顿，W.，吉默，A. E. S.，摩西，I. B.，巴克，J.，英格拉姆，H.，弗塞尔，S. J.，沃尔顿，R.，沙纳汉，C. S.，阿莱希尔，S. L.，罗比，J. M. S.，卡尔莫德，H. P.，纳科尔斯，M. C.，卡利基尼迪，N. R.，詹加纳蒂，V.，乔亚萨瓦尔，S.，阿马拉塞卡拉格，C. M.，......古普顿，B. F.（2024）。开发新的催化非对称途径，以实现尼马特雷韦的成本驱动构建模块。《有机工艺研究与开发》，28（7），2743–2754。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00109
7. 卡萨马霍，A. R.，余，Y.，施内佩尔，C.，莫里尔，C.，巴克，R.，莱维，C. W.，芬尼根，J.，斯佩林，V.，韦斯特伦德，K.，佩奇，M.，谢泼德，R. J.，刘易斯，R. J.，法尔乔尼，F.，海耶斯，M. A.，和特纳，N. J.（2023）。药物设计中的生物催化：工程还原氨酶（RedAms）用于访问具有多个立体中心的手性构建模块。《美国化学学会杂志》，145（40），22041–22046。https://doi.org/10.1021/jacs.3c07010
8. 塞尔，T.，塞布特，L.，卡帕夫，K.，埃尔格辛格，P.，斯波林，J.，米尔克，K.，多克，M.，维尔玛，N.，博科拉，M.，道斯曼，T.，陈，H.，施，S.，尤普克，A.，和罗瑟，D.（2023）。酶促（2R，4R）-戊二醇合成——“把瓶子放在桌上。”《技术化学》，95（4），557–564。https://doi.org/10.1002/cite.202200178
