結晶和沉澱

結晶通過一系列相互依賴的機制進行，每種機制都受到工藝參數選擇的獨特影響：成核、生長、出油、團聚、斷裂、播種和多晶型轉變。

通常，這些機制同時發生，使得有效的結晶設計成為一項挑戰。在缺乏機制理解的情況下，科學家依靠反複試驗來調整工藝參數並優化產量、純度和晶體尺寸。透過了解結晶過程中發生的機制，科學家可以部署策略來提供具有所需特性的晶體產品。

結晶影響到我們生活的方方面面，從我們吃的食物和服用的藥物到我們用來為社區提供動力的燃料。

• 大多數農用化學品和藥品在開發和製造過程中都會經歷許多結晶步驟。
• 在食品工業中，乳糖和賴氨酸等成分以晶體形式輸送給人類和動物食用。
• 石化行業的一個主要安全問題是深海管道中天然氣水合物不必要的結晶。

這就是為什麼全球多個行業的科學家和工程師每天都需要了解、優化和控制結晶過程。 有效且高效的結晶確保高品質和安全的生產。

產品質量。 結晶對於產品品質很重要，因為它會影響粒徑、純度和產品產量。例如，在製藥業，需要嚴格控制活性藥物成分（API）的結晶，以滿足所需的產品規格。

製程品質。 結晶也會影響製程質量，例如乾燥、流動性和可擴展性。例如，原料藥結晶過程的粒徑分佈較寬，可能會導致過濾緩慢和乾燥效率低下，從而在整個製造過程中造成瓶頸。

雖然晶體具有許多重要屬性，但晶體尺寸分佈可能對最終產品的質量和有效性（以及交付產品所需的過程）影響最大。晶體尺寸和形狀直接影響結晶器下游的關鍵步驟，過濾和乾燥性能特別容易受到這些重要屬性變化的影響。同樣，最終晶體尺寸也直接影響最終產品的品質。在藥物化合物中，生物利用度和功效通常與粒徑有關，較小的顆粒通常因其增強的溶解度和溶解特性而需要。

通過仔細選擇正確的結晶條件和工藝參數，可以優化和控制晶體尺寸分佈。了解製程參數如何影響關鍵轉變，例如成核、生長和斷裂，使科學家能夠開發和製造具有所需屬性並能有效地推向市場的晶體。

雖然選擇結晶產物的方法可能會因多種因素而異，但結晶發生有六個常見步驟。科學家使用溶解度曲線來創建一個框架來開發所需的結晶過程。溶解度曲線繪製了溫度與溶解度的關係，以確定結晶過程的因素。一個因素是在結晶過程的第 1 步中選擇合適的溶劑。

適當的溶劑很重要，因為結晶通常是通過降低產物在飽和起始溶液中的溶解度來實現的。選擇溶劑時，需要考慮以下因素：

• 溶解度：可以溶解多少溶質？
• 安全和環境影響：處理溶劑的實用性如何？
• 處置費：溶劑如何丟棄？

除了溶劑之外，溫度也是決定是否會發生結晶的重要因素。有一個給定的溫度，最大數量的產品可以溶解在溶劑中。當達到該溫度時，溶液飽和，不溶性雜質可能會從熱溶液中過濾掉。

結晶通常通過通過這四種方法的一種或組合降低溶質在溶液中的溶解度來發生。當溶解度降低時，溶液將變得過飽和。過飽和度是晶體成核和生長的驅動力。這是一個至關重要的結晶步驟，因為它決定了晶體產物因素，例如尺寸分佈和相。結晶方法的選擇取決於可用於結晶的設備、結晶過程的目標以及溶質在所選溶劑中的溶解度和穩定性。

• 冷卻結晶：當溶解在高溫下時，當溶液經過受控冷卻時，大量溶質會引發結晶。
• 抗溶劑添加：當以受控方式將抗溶劑添加到溶液中時，它會降低溶液的溶解度並增加結晶所需的過飽和度。
• 蒸發：當溶解度既不是溫度或溶劑成分的函數時，就需要蒸發結晶。將高溶解性溶液加熱至沸點，通過蒸發去除溶劑。這導致結晶。最終產品特性是根據蒸發速率確定的。
• 反應性（沉澱）：當產物是透過酸/鹼中和等化學反應獲得時，可以透過反應或沉澱發生結晶。

隨著溶解度的降低，晶體會達到成核然後生長的點。晶體成核發生的點稱為 亞穩態極限。過飽和度是給定溫度下實際濃度與溶解度濃度之間的差異。當產品結晶時，會形成高純度的產品晶體，雜質保留在溶液中。結合播種策略 等 製程參數可用於控制過飽和度、提高批次一致性並優化形成的產品。

根據溶解度，執行一種或多種結晶方法（冷卻、抗溶劑、蒸發或反應結晶）以達到高產物收率。為了設計高效的結晶過程，需要控制過飽和程度並了解晶體所經歷的顆粒機制。

對於大多數結晶過程，固體、純化的顆粒是所需的產品。晶體需要通過過濾與母液分離。為了獲得產品，對高效過濾過程的要求是：

• 用於過濾的水晶懸浮液
• 真空疏水閥或壓力用作驅動力
• 過濾設備，如濾紙、多孔板和乾淨的燒瓶

最後，將純化後的晶體產品通過常壓或真空法乾燥。使用的方法將取決於溶劑類型以及 API 的熱和機械穩定性等因素。

粒徑和計數以及化學成分對於有效表徵對於許多行業中製程的成功開發、轉移和運作非常重要。

質控實驗室採用傳統的離線粒度分析儀，準確測量顆粒特性;但是，必須小心準備樣品以實現一致的測量。採樣和分析之間的時間延遲和顆粒變化的可能性使得傳統的粒徑分析方法對製程優化和改進具有挑戰性。

製程內測量儀器 提供了即時追蹤製程中粒徑、計數和成分變化的機會。透過了解粒子從過程開始到結束的行為方式，並將粒子變化與過程參數進行比較，科學家可以對粒子系統有深入的了解。這樣就可以創建適合用途的顆粒，並使用基於證據的方法對過程進行優化，並在生產過程中執行故障排除。

製程中顆粒測量透過提供有關顆粒在製程中實際如何自然行為的額外資訊來補充傳統的粒徑分析。 如果品質控制實驗室報告與規格的偏差，則可以使用製程顆粒測量來執行根本原因分析。同樣，製程顆粒測量可以預測製程何時會超出規格，並有助於確定何時應從製程中採集樣品進行離線分析和品質驗證。透過將用於了解、最佳化和排除流程故障的製程顆粒測量與用於品質控制的傳統粒徑分析相結合，科學家可以在更短的時間內以更低的總成本開發出更高品質的顆粒製程。

在此範例中，批次末端的冷卻速率會引起二次成核，從而使用粒徑分析儀形成 許多細顆粒。冷卻速率的增加會 更快地產生過飽和，過飽和 度被成核而不是生長消耗。仔細控制冷卻速率對於確保達到所需的晶體尺寸分佈規格至關重要。

冰的晶體尺寸分佈對冰淇淋的味道和稠度起著至關重要的作用，小於50μm的晶體比大於100μm的晶體更好。對於農用化學品，至關重要的是確保顆粒足夠小，可以在不堵塞噴嘴的情況下噴灑，同時又足夠大，不會飄入鄰近的田地。

雖然控制跨尺度的晶體尺寸分佈通常是一項挑戰，但有機會了解結晶過程，以便提供優化的尺寸、產量和形狀分佈，從而確保具有成本效益的工藝和盡可能高的質量。

透過將製程條件疊加到原位顆粒分析上，科學家可以輕鬆了解製程參數如何影響濃度、尺寸、形狀和結構，從而做出更好的決策、消除製程風險並更快地解決問題。

溫度、攪拌和計量速率等製程參數直接影響顆粒系統的產品和製程品質。 易麥克斯, OptiMax、 RC1 和 RX-10 確保對真正粒子工程的工藝條件進行精確控制和記錄。

• 無論您是預先編程配方步驟（例如溫度或劑量斜坡），還是在過程中進行調整，都會記錄所有過程數據
• 來自製程分析技術 （PAT） 工具（例如 ReactIR、ReactRaman、EasyViewer 和/或 ParticleTrack）的資訊可以疊加在製程參數趨勢上，以便快速輕鬆地了解顆粒機制
• 精確的執行使化學家和工程師能夠自信地運行無人值守的過程

粒徑、形狀和濃度是結晶過程中每個階段或尺度的關鍵信息，因此形成關鍵質量屬性 （CQA）。 粒徑分析儀 可快速可視化和量化顆粒和關鍵顆粒機制，以成功開發結晶過程。

• 粒子特性和粒子機制會隨時記錄下來，以便隨時進行審查和分析，即使科學家無法在實驗室中也是如此。
• 自動化反應器與 ParticleTrack 和 EasyViewer 之間的互通性使科學家能夠為粒徑或計數控制冷卻設定回饋控制迴路，或設定抗溶劑劑量率以最大限度地減少不需要的顆粒群，例如過量的細粉。
• 直覺的「開始實驗精靈」讓每位科學家都能輕鬆快速地收集高品質的粒子資料。

溶液濃度、過飽和度和晶型（多晶型）通常是相互關聯的，並在很大程度上決定了結晶過程開發的成功。

ReactIR 和 ReactRaman 系統地分析溶液和顆粒組成，每次都能達到所需的製程終點。

• 對溶液組成和顆粒晶胞配置進行系統分析、記錄和實時可視化。
• ReactIR 和 ReactRaman 等光譜 PAT 工具與自動化反應器的結合使科學家能夠將過飽和度作為控制參數;結晶過程在恆定的過飽和水平下運行，以實現更均勻的粒徑分佈。
• 整合的一鍵式分析可自動尋找並顯示有意義且易於理解的化學和結構資訊，以便快速做出基於證據的決策。

借助 DirectInject-LC，HPLC™ 現在可用於 近乎實時的反應、工藝和結晶 理解。全自動快速反應採樣和進樣將HPLC轉變為一種強大的新製程分析技術（PAT），用於線上反應監測。

• 連續收集批量或流動的代表性樣品，從而能夠即時分析複雜、多相和具有挑戰性的化學成分。

• 免提且可重複的反應採樣、製備和立即進樣到 HPLC 上可消除樣品老化並提供即時數據。

• 使用世界領先的 iC 軟體套件分析資料，該套件專為反應分析和建模而設計，以加速製程和產品開發。

對結晶的控制對於實現重要的品質屬性至關重要，並且有大量相互作用因素會影響結晶度、晶體尺寸、 粒徑分佈、多晶性等。Dynochem 建模有助於揭示結晶背後的科學原理，並為結晶過程開發易於理解且實用的設計空間。

Dynochem 使用原位分析測量數據將溶解度/過飽和度曲線建模為關鍵變量的因素，包括溫度、種子負荷和冷卻速率。與用於誘導結晶的方法（包括蒸餾和抗溶劑添加）相關的變量被快速建模，以確定冷卻曲線對產品純度和產量之間權衡的影響。

在放大結晶（或出於故障排除目的而縮小規模）時， Dynochem 用於了解和優化物理化學變量，包括混合、攪拌速度、傳熱及其對結晶的影響。Dynochem 建模可快速識別適當的製程條件，以確保結晶得到良好控制，並在不同尺度上可重現。