再結晶

再結晶是一種純化固體化合物的方法。它涉及將不純固體溶解在加熱的溶劑中，直到溶液達到飽和，然後逐漸冷卻。當溶液冷卻時，會形成純晶體，而雜質會留下。然後收集、清洗和乾燥這些晶體，從而產生純化的固體產品。再結晶是在固體化合物中獲得高純度的關鍵技術。

潛在的機制、溶解和再結晶也可以最大限度地減少晶體的內能，以達到更全局的能量平衡，從而產生穩定的多晶型。雖然通常故意應用重結晶來優化晶體和工藝，但不受控制的再結晶可能會導致不必要的水合物和溶劑化物形成或多晶型物轉化。

結晶通過一系列相互依賴的機制進行，這些機制受工藝參數選擇的獨特影響：成核、生長、出油、團聚、斷裂、播種和多晶型轉變。

通常，這些機制同時發生，使得有效的 結晶 設計具有挑戰性。如果沒有機制理解，科學家們依靠反複試驗來調整製程參數並優化產量、純度和晶體尺寸。透過了解結晶過程中發生的機制，科學家可以部署策略來提供具有所需特性的晶體產品。

閱讀我們的隱藏在樣品之間的 7 種結晶機制指南，了解機制如何影響結晶過程的結果。

這份七步再結晶指南提供了設計具有最佳產品和工藝性能的高效再結晶工藝的基本信息。

再結晶的第一步是溶劑的選擇。 要確定良好的再結晶溶劑的特性，應考慮以下幾個因素：

• 溶解度：溶劑應具有高溶解度，以便化合物在高溫下純化，從而有效溶解不純固體。

• 選擇性：溶劑應選擇性地溶解所需的化合物，同時使雜質不溶或溶解度最低。這樣可以確保再結晶過程中的有效分離。

• 溫度範圍：溶劑應具有合適的沸點和熔點範圍，以利於高溫溶解和冷卻時 結晶 。

• 惰性：溶劑應對化合物和雜質具有化學惰性，確保其在重結晶過程中不會發生反應或引入額外的雜質。

• 揮發性：溶劑應具有足夠的揮發性，以便在重結晶後輕鬆去除，通常是透過蒸發，留下純晶體。

• 安全：溶劑應無毒、不易燃、環保，以確保再結晶過程中的安全處理。

根據其分子結構，溶質可分為可溶性、部分可溶性或不溶於這些溶劑或溶劑混合物。為了理解這種熱力學關係，有必要評估溶質在各種不同溶劑中的溫度依賴性溶解行為。溶解度在室溫下可以很高或很低，這是溫度的強烈增加函數，或者幾乎完全與溫度無關。高通量篩選方法可快速確定大量溶質/溶劑系統的溶解度資料。

A. 冷卻再結晶
在低溫下溶解度低，但溶解度是溫度的強烈增加函數的溶質/溶劑體系，適用於冷卻再結晶。大量的溶質在高溫下可以溶解，並且由於在低溫下的溶解度較低，受控冷卻可以引發再結晶。在高溫下分解的溫度敏感溶質不適合冷卻再結晶。

B. 抗溶劑再結晶
在低溫下具有高溶解度和可混溶性反溶劑可用性的溶質/溶劑系統滿足反溶劑再結晶的要求。受控添加抗溶劑會降低混合物中的溶解度並引發再結晶。兩種常見的操作方式是將抗溶劑添加到產品溶液中或將產品溶液添加到反溶劑中（反向添加）。反溶劑重結晶的缺點是引入額外的溶劑、添加點局部高過飽和、體積生產率降低以及下游溶劑分離的要求。

C. 蒸發再結晶
低溫下的高溶解度和抗溶劑的不可用通常需要蒸發再結晶。溶劑的去除會降低剩餘混合物中的溶解度，一旦產生足夠的過飽和度，就會發生再結晶。蒸發再結晶的挑戰是氣泡的引入，氣泡可以作為成核源、難以預測的播種點和不可預測的放大。

D. 反應（沉澱）再結晶
當通過兩種複雜化合物之間的化學反應或酸/鹼中和產生所需的溶質時，該方法稱為反應性再結晶。進行的化學反應增加了溶質的過飽和度，最終會重新結晶。過飽和的產生速度可能非常快，導致混合點局部高過飽和、大量成核、製程控制不佳以及下游處理困難。

了解化合物的溶解度行為是成功再結晶製程開發的重要要求。了解溶劑中可以溶解多少溶質以及最終母液中會保留多少溶質對於評估再結晶效率至關重要。對於溶液結晶，溶解度是在特定溫度下可以溶解在給定量溶劑中的溶質的最大量。

當溶解溶質的濃度超過給定溫度下的溶解度極限時，系統就會過飽和。根據動力學，溶液能夠在重結晶之前在一定溫度和時間內保持過飽和狀態。從產生過飽和到形成第一個晶體之間經過的時間稱為感應時間。增加過飽和度會減少感應時間，一旦過飽和度進一步增加，晶體的形成就會自發發生。該點被定義為亞穩態邊界，溶解度曲線和亞穩態曲線之間的差異是亞穩態區寬度。

在再結晶過程中，需要嚴格控制過飽和度、成核和生長，以獲得具有所需物理性能的最終產品。種子晶體的幫助對於穩健且重複地啟動重結晶過程通常至關重要。未播種的製程通常表現出不受控制的自發成核，這可能導致極端的製程變化，特別是在放大和大規模生產期間。通常，會套用下列植入策略：

• 微小 （0.1-1 %）：希望避免上油、不受控制的成核或崩潰。它在實驗室中可能令人滿意，但在大規模上很少有效或穩健。
• 小 （1-5 %）：受控成核，但不足以完全獲得晶體生長。沿過程的二次成核和雙峰分佈是可能的。
• 大 （5-10 %）：提高晶體生長的機率，有機會抑制二次成核以避免雙峰分佈。

有效的播種取決於種子添加的方法和時間、種子材料的品質以及 過飽和 的產生速率。如果將晶體作為種子漿添加到亞穩態區的一半時，播種是最有效的。種子晶體的大小應均勻，並提供光滑的表面以激活再結晶。許多再結晶過程受益於種子老化，在播種後溫度保持恆定，直到過飽和度耗盡，然後才能繼續。使用 粒度分析儀可以完成有效的播種。

最大限度地減少製程時間、能源消耗和浪費、最佳資源分配和高製程良率是以最低成本生產可銷售晶體產品的重要參數。根據溶解度數據，應用一種或多種再結晶方法（例如冷卻、抗溶劑、蒸發、反應）以達到相圖中的高產率終點。

仔細控制 過飽和程度 並了解晶體經歷的顆粒機制對於設計具有最佳下游性能的高效再結晶過程至關重要。

在大多數重結晶過程中，固體顆粒是所需的產物，需要通過過濾將其與母液分離。高效過濾過程的基本要求是：

1. 細顆粒數量少的晶體懸浮液
2. 適用過濾介質
3. 驅動力（壓力或真空）
4. 過濾設備（用於收集流體和保留濾餅）

過濾後，通常用易於蒸發的抗溶劑清洗蛋糕，以去除殘留的母液並幫助乾燥過程。

從濕濾餅中蒸發去除水分通常是獲得可用晶體產品之前的最後生產步驟。根據活性藥物成分 （API） 分子和晶體的熱和機械穩定性、溶劑類型和多晶型轉變的風險，應用合適的乾燥方法（常壓或真空）。

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