結晶的播種研究

• 介紹結晶和沉澱
  
• 基礎知識：溶解度和亞穩態區寬度
• 如何測量晶體尺寸
• 使用抗溶劑進行結晶

播種是用於控制 過飽和度的最直接方法之一。 在播種過程中，將少量晶體添加到過飽和度中，以便：

• 在所需的過飽和度開始結晶
• 提供足夠的表面積，以確保以受控方式消耗過飽和度

選擇正確的種子裝載量（質量）和種子大小有助於生產指定尺寸的最終晶體產品。如果我們考慮一個僅發生生長且晶體呈球形的理論結晶系統，則可以開發一個簡單的模型，其中可以簡單地根據起始種子大小和負載來預測最終晶體尺寸（右）。考慮我們用 1% 種子播種結晶的情況。在這種情況下，1% 只是種子質量與最終預期產品質量的比率。由於種子和最終產品的密度相同，因此將質量比轉換為體積比很簡單。然後，下一個邏輯步驟是將體積比轉換為直徑比。

雖然這個簡單的模型有助於證明種子大小和負載如何影響最終晶體尺寸分佈，但這些假設在實際系統中並不常見。晶體很少是球形的，這意味著需要更複雜的模型來預測針的大小。結晶過程很少（如果有的話）完全由生長主導。 為了發展有效的種子結晶，幾乎總是會發生某種程度的成核和磨損。正如這個例子所示，即時顯微鏡提供了更好地了解播種事件的獨特機會。 在右圖中，使用 實時顯微鏡在有機結晶過程中直接觀察播種過程。將種子晶體添加到過飽和溶液 （a） 中後，很明顯，種子晶體上的表面成核發生 （b）。隨著時間的推移，樹突狀生長，小晶體“分支”從種子晶體 （c） 正交生長。三十分鐘後，出現雙峰尺寸和形狀分佈，表明最終晶體產品可能過濾和乾燥不良 （d）。

通過可視化結晶開發過程中的播種機制，可以輕鬆獲得工藝知識。

添加種子的過飽和度是設計種子結晶過程時要考慮的另一個關鍵變量。在冷卻結晶中，這可能被稱為“播種溫度”，但實際上正在考慮的是過飽和度。在高過飽和度下播種可能會導致過度的次生成核，使播種過程本身變得多餘，除非目標是精細的晶體尺寸分佈。如果需要晶體生長，那麼在較低的過飽和度下更靠近溶解度曲線的播種可能是一個明智的選擇。這種方法如右圖所示，其中在三種不同的播種溫度下使用 ParticleTrack 和 FBRM 技術 比較了三種結晶過程。通過比較每次結晶的 0 μm 和 10 μm 之間的顆粒計數，可以比較不同播種溫度下的相對成核率。最低的播種溫度（最高過飽和度）導致過程結束時最高程度的成核和精細晶體。 

播種時，另一個需要考慮的重要因素是，在製備和儲存過程中，種子晶體會黏在一起並形成聚集體。通常，播種後需要等溫保持，以確保種子晶體能夠完全分散，並且完整的表面積可用於結晶的進行。這種等溫保持還可以幫助種子晶體生長，增加可用於生長的表面積。在右側的範例中，ParticleTrack 製程趨勢描述了種子需要四個小時才能完全分散的結晶製程。這個例子以及上面提供的其他例子表明，根據許多關鍵過程變量仔細描述播種過程對於確保一致性和產品質量至關重要。

儘管多年來結晶有所改善，但播種步驟仍然面臨挑戰。本文回顧了如何設計播種策略以及在實施查看協議時應考慮哪些參數。 

結晶裝置操作提供了獨特的機會來瞄準和控制優化的晶體尺寸和形狀分佈，以：

• 減少過濾和乾燥時間
• 避免儲存、運輸和保質期問題
• 以更低的成本確保流程一致且可重複