Was ist Chiralität in der chemischen Synthese?

Moll, M., Wängler, B., Wängler, C., & Röder, T. (2025). Kinetische Untersuchung der asymmetrischen Hydrierung von Benzylphenylephron im kontinuierlichen Fluss. CHIMIA International Journal for Chemistry, 79(6), 441–448. https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441

"Diese Studie präsentiert das Design und die Entwicklung eines vollautomatischen, mL-maßstabsbasierten kontinuierlichen Flussverfahrens zur asymmetrischen Hydrierung von Benzylphenylphron zu (R)-Benzylphenylephrin (BPE). Das Verfahren verwendet einen rhodiumbasierten homogenen Katalysator unter hohem Druck (bis zu 65 bar), wobei Umwandlungen von >96 %, Erträge von bis zu 95 % und ein hoher enantiomerischer Überschuss (ee) von bis zu 91 % erreicht werden, mit Verweilzeiten von weniger als fünf Minuten und einem molaren Substrat-zu-Katalysator-Verhältnis (S/C) von 750. Kinetische Untersuchungen wurden in einem kontinuierlichen Mikroreaktor durchgeführt, was zur Entwicklung eines kinetischen Modells führte, das experimentellen Daten sehr nahekommt... Um die temperaturabhängige Geschwindigkeitskonstante k(T) zu bestimmen, waren die Aktivierungsenergie Ea und damit der Einfluss der Temperatur auf die Reaktionsgeschwindigkeit erforderlich. Experimente wurden bei 40, 60 und 80 °C durchgeführt. Die gemessenen Konzentrationsprofile wurden zusammen mit der zuvor ermittelten Kinetik auf DynoChem® übertragen."

Cai, I., Malig, T. C., Kurita, K. L., Derasp, J. S., Sirois, L. E., & Hein, J. E. (2024). Untersuchung des Ursprungs der Epimerisierungsabschwächung während pd-katalysierter Kreuzkopplungsreaktionen. ACS Catalysis, 14(16), 12331–12341. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401

“… wir untersuchen die Rolle eines Pd-Katalysators bei der Unterdrückung der basenvermittelten Epimerisierung eines Sultam-Stereozentrums während einer C–N-Kreuzkopplungsreaktion, um auf den RORγ-Inhibitor GDC-0022 zuzugreifen. Online-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (HPLC-MS) wurde eingesetzt, um Reaktionszeit-Kursprofile zu erfassen und das Epimerisierungsverhalten zu bestimmen, Zersetzungswege zu identifizieren und Pd-haltige Spezies zu überwachen. Unsere Fähigkeit, Organopalladiumkomplexe in Echtzeit mittels HPLC-MS zu überwachen, lieferte starke Hinweise darauf, dass der Grad der Epimerisierung mit der Pd-Spezifizierung in Lösung korreliert... begrenzte Löslichkeit... führte zu logistischen Herausforderungen hinsichtlich genauer Probenahme und HPLC-Analyse. Zu diesem Zweck entschieden wir uns für eine automatisierte Sampling-Plattform, die den Mettler-Toledo EasySampler mit einem EasyFrot-Ansatz nutzt. Diese Abtastanordnung ermöglichte es, den Supernatant der C–N-Kopplungsreaktion selektiv abzutasten. Wir wollten dieses Toolkit weiter ausbauen, indem wir HPLC-MS nutzen, um Pd-Spezies zu verfolgen und so die Rolle der Pd-Komplexe bei einer beobachteten Epimerisationsabschwächung zu bestimmen."

Hosseinalipour, M. S., Deck, L., & Mazzotti, M. (2024). Über die Rückgewinnung und Produktivität von gelösten Stoffen in der chiralen Auflösung durch Festkörperderacemisierung durch Temperaturzirkulation. Kristallwachstum und Design, 24(9), 3925–3932. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233

“… wir demonstrierten experimentell den Einfluss der Temperatur auf die Deracemisierung von N-(2-Methylbenzyliden)-Phenylglycin-Amid (NMPA). Die Durchführung von Temperaturzirkulationen bei hohen Temperaturen erwies sich als vorteilhaft für die Prozessproduktivität... Der Einsatz hoher Temperaturen hat jedoch den Nachteil einer geringeren Rückgewinnung durch die höhere Löslichkeit. Aus diesem Grund wurden zwei Prozessvarianten experimentell untersucht, um die Rückgewinnung des gelösten Stoffes zu erhöhen: Erstens Temperaturzyklen, gefolgt von einer linearen Kühlrampe (TC + C), und zweitens die Integration von Temperaturzyklen in die Kühlkristallisation, genannt CTC... wir zeigten, dass eine schnellere Deracemisierung im ersteren Prozess (TC + C) erreicht wird, der ebenfalls leichter zu entwerfen und umzusetzen ist als letzterer. Die Wahl einer geeigneten Abkühlgeschwindigkeit ist jedoch unerlässlich, um die Keimbildung der unerwünschten Kristalle zu vermeiden. Im Gegensatz dazu verringern bei einem CTC-Prozess mehrere Faktoren die Entkräftungsrate, was den Prozess weniger produktiv und sein Design deutlich herausfordernder macht... Alle Experimente wurden in 10 ml zylindrischen Glaskristallisatoren (2 cm Durchmesser und 10 cm Höhe) in einem EasyMax 102-Gerät (Mettler Toledo) durchgeführt. Das Gerät besteht aus zwei thermischen Blöcken, von denen jeder vier 10-mL-Kristallisatoren umfasst."

Bosits, M. H., Orosz, Á., Szalay, Z., Pataki, H., Szilágyi, B., & Demeter, Á. (2023). Populationsbilanzmodellierung der diastereomeren Salzauflösung. Kristallwachstum & Design, 23(4), 2406–2416. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376

"Eine Auflösungsmethode für racemisches Pregabalin mit L-Weinsäure wurde entwickelt, um reine (S)-Pregabalin L-Tarratmonohydratkristalle zu erhalten... Eine Reihe von entworfenen Auflösungsexperimenten wurde bei unterschiedlichen Abkühlraten und Temperaturendpunkten durchgeführt, um die Kristallisationskinetik mittels Populationsbilanzmodellierung zu schätzen. Inline-ATR-FTIR-Messungen dieser Experimente wurden verwendet, um Konzentrationen in der Kristallisationsphase zu berechnen und um Feststoff-Flüssig-Gleichgewichtsdaten nach der Löslichkeitsspurmethode nach Produktprobennahme zu sammeln... Ein Populationsbilanzmodell mit sekundären Nukleations-, Wachstums- und Agglomerationsmechanismen wurde identifiziert, und die simulierten Übersättigungsprofile und Produktgrößenverteilungen reproduzierten die gemessenen Daten gut... Die Konzentration von Pregabalin-Tartrat wurde mit Mettler Toledo ReactIR 15 gemessen, einem Echtzeit-Analysewerkzeug basierend auf der Fourier-Transform-Infrarot-(FTIR)-Spektroskopie mit einer abgeschwächten Totalreflexionssonde (ATR)... Zur Überwachung des Prozesses wurde eine Inline-FBRM-Messung angewendet."

Kukor, A. J., Depner, N., Cai, I., Tucker, J. L., Culhane, J. C., & Hein, J. E. (2022). Enantioselektive Synthese von (−)-Tetrabenazin durch kontinuierliche, kristallisationsinduzierte Diastereomertransformation. Chemische Wissenschaft, 13(36), 10765–10772. https://doi.org/10.1039/d2sc01825j

"Ein Multi-Well-kontinuierlicher CIDT-Ansatz mit Inline-Racemisierung der Lösungsphase wird präsentiert. Mit zwei hauseigenen PATs und einem Durchflussreaktor konnten wir erfolgreich ein enantioreines Salz aus TBZ kristallisieren... Inline-Racemisierung kombiniert mit sorgfältiger Kontrolle der Kristallisationsbedingungen ermöglichte es, mit unserem Setup Multigrammmengen enantioreines Material zu ernten. Entscheidend war, dass diese Steuerung durch den Einsatz von PATs ermöglicht wurde, um die Zusammensetzung sowohl der Feststoff- als auch der Lösungsphase zu beobachten und zu quantifizieren... Obwohl die Probenahme aus Kristallisationen aufgrund von Feststoffen und Übersättigungsproblemen schwierig sein kann, hat unser Labor kürzlich ein Werkzeug entwickelt, das an die EasySampler-Sonde von Mettler-Toledo angeschlossen wird. Diese Modifikation ermöglicht die selektive Probenahme der Lösungsphase der Kristallisationen ohne Verstopfungen oder Probe-Verschmutzung. In Kombination mit einer Online-HPLC-Analyse der Proben können wir Echtzeit-Konzentrationsdaten der Lösungsphasenkomponenten erhalten, um Gleichgewichte in der Lösungsphase zu verfolgen und sogar die Zusammensetzung der festen Phase rückrechnen, wenn die Gesamtzusammensetzung des Systems bekannt ist. Entscheidend ist, dass wir dadurch Lösungsphasengleichgewichte während eines CIDT überwachen können, während wir gleichzeitig Festphasenausbeute und enantiomereschen Überschuss (z. B.) bei chiraler Chromatographie berechnen."

Rehman, G. U., Vetter, T., & Martin, P. A. (2022). Entwurf, Entwicklung und Analyse einer automatisierten Stichprobenschleife zur Online-Überwachung der chiralen Kristallisation. Forschung und Entwicklung organischer Prozesse, 26(4), 1063–1077. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320

“... Prozessanalytische Technologien, die die enantiomere Zusammensetzung sowohl der festen als auch der flüssigen Phase messen können, wäre wertvoll, um solche Prozesse zu verfolgen und schließlich zu steuern. Diese Studie präsentiert das Design und die Entwicklung eines neuartigen automatisierten analytischen Überwachungssystems, das dies erreicht. Das entworfene Setup verfolgt den enantiomeren Überschuss (ee) mithilfe einer kontinuierlichen geschlossenen Abtastschleife, die mit einem Polarimeter und einem abgeschwächten Fourier-Transformations-Infrarotspektrometer [ReactIR] gekoppelt ist. Durch das Erhitzen der Schleife und abwechselnde Probenahme entweder der Flüssigkeit oder der Suspension ermöglicht die Kombination dieser Messungen die Verfolgung des Ee sowohl der Flüssigkeit als auch des Feststoffs."