Quality by Design (QbD)

Quality by Design (QbD) ist ein strategischer Prozess für die Entwicklung und Herstellung.  Er soll sicherstellen, dass die beabsichtigte Wirkung eines fertiggestellten Arzneimittels wie erwartet erzielt wird – sowohl im Hinblick auf die Reinheit als auch auf die Wirksamkeit. Hierfür sind klar ausformulierte Ziele und ein angemessenes Risikomanagement erforderlich.

Quality by Design  setzt ein tiefgreifendes Verständnis des technischen Prozesses, der Variablen, die den Prozess beeinflussen und des Leistungsbereichs voraus, in dem sich diese Variablen bewegen, damit die Ziele erreicht werden. Von den Vorteilen von QbD profitieren sowohl Verbraucher (aufgrund eines gleichbleibend sicheren und wirksamen Produkts) als auch Hersteller (da Qualität und Kosten nachvollzogen, kontrolliert und prognostiziert werden können). 

Die Entwicklung von QbD-Prozessen beginnt mit der sorgfältigen Bestimmung der Anforderungen an das Endprodukt, einschliesslich vorgesehener Einsatzbereiche, Sicherheitsprofile und beabsichtigter Produktwirksamkeit. Der Prozess umfasst folgende Schritte:

• Bestimmung eines Produktqualitätsprofils, das in vitro repräsentiert, was das Produkt in vivo leisten wird. Dieses Profil dient den Produktentwicklern als quantitative Darstellung der klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsziele.
• Zusammenfassung der Informationen über den Arzneimittelwirkstoff (Active Pharmaceutical Ingredient, API) sowie über die Arzneistoffträger und Prozesse, und Bestimmung von Wissenslücken, um auf Grundlage dieser Risikoanalyse Studien zu priorisieren
• Entwicklung der Produktgestaltung und sorgfältige Bestimmung der Qualitätseigenschaften, die so gesteuert werden müssen, dass das Qualitätsprofil des Produkts erreicht werden kann.
• Entwicklung eines flexiblen Prozesses, damit das Produkt die festgelegten Qualitätseigenschaften aufweist
• Bestimmung von elementaren Prozessspezifikationen und Ausgangsmaterialeigenschaften, die verwaltet werden müssen, damit das Endprodukt die gewünschten Eigenschaften aufweist. Ein flexibler Prozess erfordert, dass der zulässige Leistungsbereich des Prozesses sorgfältig bestimmt wird und dass die Grenzen des zulässigen Bereichs gut verstanden werden. Für einen wirksameren Prozess können Methoden wie Design of Experiments (DoE) angewendet werden.
• Die Einführung einer Gesamtkontrollstrategie für alle Aspekte des Herstellungsprozesses. In den Kontrollprozess sollte eine Risikobeurteilung für die verschiedenen Schritte integriert werden. Als Teil der Gesamtkontrollstrategie kann die PAT-Methodologie eingesetzt werden.
• Fortlaufende Audit- und Überarbeitungspraktiken für den Herstellungsprozess nach Bedarf, um die Qualität des Endprodukts aufrechtzuhalten

In der Vergangenheit wurde Quality by Testing (QbT) für die Prozessentwicklung eingesetzt. Der Ansatz birgt allerdings folgende Herausforderungen:

Eine auf Endproduktprüfungen basierende Produktqualität und -wirksamkeit führt zu:

• Einem begrenzten Verständnis des Prozesses oder der entscheidenden Prozessparameter auf Grundlage einer Risikobeurteilung
• Einem begrenzten wissenschaftsbasierten Verständnis des Prozesses, der Verwaltung der entscheidenden Variablen und des Einflusses dieser Variablen auf die Qualität des Endprodukts.
• Einem begrenzten Verständnis des Prozessentwicklungsbereichs und dessen Beziehung zur Qualität des Endprodukts.

Allgemein wird weniger Zeit dafür aufgebracht, das Fehlschlagen von Prozessen zu verstehen, als für Tests und Nacharbeiten an von den Spezifikationen abweichenden Produkten. Eine auf Tests und Untersuchungen basierende Qualitätssicherung führt auch zu:

• Datenintensiven Zulassungsanträgen, zusammenhangslosen Informationen ohne Beachtung des Gesamtprozesses
• Spezifikationen auf Grundlage historischer Chargendaten
• Ein validierter und bestätigter Prozess ist eine Hürde für Änderungen
• Fokus auf der Reproduzierbarkeit, wodurch Abweichungen gemieden oder ignoriert werden 

Quality by Design umfasst alle Hauptaspekte der Arzneimittelherstellung. Bei der Medikamentenentwicklung wird ein methodischer, multivariater Ansatz verfolgt, um auf Grundlage der Bewertung des Risikos, das mit verschiedenen Schritten verbunden ist, einen effektiven Prozess zu entwerfen. Im Herstellungsprozess gewährleistet eine QbD-Strategie eine Prozessflexibilität innerhalb des festgelegten Entwicklungsbereichs. Die Prozesskontrolle nutzt auf effektive Weise Prozessanalysetechnologie, um Prozesstrends zu verfolgen, und die Qualitätssicherung ist eine Notwendigkeit risikobasierter Kontrollprozesse, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Chargenfehlern verringert wird.

• Hochwertige Produkte und Process by Design auf Grundlage wissenschaftlicher Kenntnisse
• Wissensbasierte Zulassungsanträge – Produkt- und Prozessverständnis vorweisen
• Spezifikationen auf Grundlage der Wirksamkeitsanforderungen an das Produkt
• Flexibler Prozess im Entwicklungsbereich – für fortwährende Verbesserungen
• Fokus auf Robustheit – Abweichungen verstehen und kontrollieren

• „Right First Time“ – reduzierte Kosten und weniger Stillstandzeiten
• Wissenschaftsbasiertes Verständnis des Prozesses führt zu weniger Chargenfehler oder -nacharbeiten.
• Höhere Konsistenz der Produktqualität und -wirksamkeit
• Gewährleistet die therapeutische Effizienz von Generika
• Kürzere Markteinführungszeit für neue Medikamente
• Weniger intensive Regulierungsaufsicht
• Prozessänderungen innerhalb des genehmigten Entwicklungsbereichs sind ohne neuen Zulassungsantrag zulässig
• Ein tiefgehendes Prozessverständnis führt zu langfristigen Prozessverbesserungen – gesteigerte Erträge, reduzierte Kosten
• Echtzeit-Prozessüberwachung und -Trendanalyse (mit Prozessanalysentechnik PAT) reduziert den Analyseaufwand und steigert die Produktqualität 

• Alle Anspruchsgruppen müssen einverstanden sein
• Firmenträgheit
• Anfangskosten für neue Ausrüstung und Schulungen
• Entwicklung eines an Quality by Design orientiertem Informationssystems zur Erfassung der notwendigen Dokumentation
• Probleme mit der Lieferkette
• Gesetzliche Vorschriften zur Beurteilung von kritischen Qualitätsattributen (Critical Quality Attributes, CQAs), Analysemethoden usw.
• Weltweite Akzeptanz (oder ein entsprechender Mangel)
• Mangelnde Kenntnisse über tatsächliche Kosteneinsparungen und positive Geschäftsmodelle 

Entwickeln, analysieren und kontrollieren Sie die Herstellung durch rechtzeitige Messungen kritischer Qualitäts- und Leistungsattribute von Roh- und In-Process-Materialien.

• Bestimmen Sie mithilfe einer multivariaten Datenanalyse einschliesslich kritischer Prozessparameter (Critical Process Parameters, CCPs) den Entwicklungsbereich
• Nutzen Sie Inline- oder Online-Prozessanalysetechnologie (PAT), um CCPs rückzuverfolgen (z. B. ReactIR, ReactRaman, EasySampler, ParticleTrack, EasyViewer, pH oder Kalorimetrie)
• Vergewissern Sie sich via Prozessüberwachung und -Trendanalyse, dass der Prozess innerhalb des Entwicklungsbereichs abläuft
• Nutzen Sie Kenntnisse aus der Prozessleistungsüberwachung, um den Prozess innerhalb des Entwicklungsbereichs kontinuierlich zu verbessern
• Ermöglichen Sie die Echtzeit-Freigabe von Zwischenprodukten oder dem Endprodukt

Die Echtzeitanalyse mittels FTIR- oder Raman-Spektroskopie liefert wichtige Informationen über die Reaktionskinetik und Reaktionstrends.

• Nutzen Sie diese in Kombination mit derStatistischen Versuchsplanung (Design of Experiments, DoE) zur Bestimmung kritischer Prozessparameter (CCPs) und des Entwicklungsbereichs
• Entwickeln Sie eine Prozess-Kontrollstrategie und binden Sie diese in die Produktion ein
• Stellen Sie sicher, dass der Prozess innerhalb des Arbeitsbereichs abläuft
• Fördern Sie die Prozessvalidierung bei den Schritten Prozessentwicklung, -qualifizierung und -überprüfung

Automatisierte chemische Reaktoren und eine automatisierte Probennahme ermöglichen eine präzise Kontrolle der Reaktionsvariablen:

• Erforschen Sie verschiedene Prozessparameter für schnelle, wirksame Studien zur statistischen Versuchsplanung (DoE)
• Integrieren Sie automatisierte Inline-Probennahme für genaue, repräsentative und hochwertige Proben
• Untersuchen Sie kritische thermische Parameter für eine sichere und effiziente Prozessskalierung
• Nahtlose Integration mit In-situ-Spektroskopie und Partikelanalysatoren für ein tiefgreifendes Verständnis der kritischen Qualitätsattribute (Critical Quality Attributes, CQAs) und die Bestimmung kritischer Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPPs)

Echt-Zeit-In-Situ-Partikelgrössenanalysatoren liefern wichtige Einblicke in die folgenden Kristallisationsprozesse:

• Bestimmung kritischer Qualitätsattribute (CQAs) und kritischer Prozessparameter (CPPs) für alle Schritte im Kristallisationsprozess
• Entwicklung von Entwicklungsbereich und Prozess-Response, um Fehlerwahrscheinlichkeiten zu verstehen
• Entwicklung von Kontrollstrategien für die Kristallisation

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