Cos'è la chiralità nella sintesi chimica?

Moll, M., Wängler, B., Wängler, C., & Röder, T. (2025). Indagine cinetica dell'idrogenazione asimmetrica del benzilfenilefrone in flusso continuo. CHIMIA International Journal for Chemistry, 79(6), 441–448. https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441

"Questo studio presenta la progettazione e lo sviluppo di un processo a flusso continuo completamente automatizzato, su scala mL, per l'idrogenazione asimmetrica del benzilfenil phrone in (R)-benzilfenilefrina (BPE). Il processo impiega un catalizzatore omogeneo a base di rodio ad alta pressione (fino a 65 bar), raggiungendo conversioni del >96%, resa fino al 95% e alto eccesso enantiomerico (ee) fino al 91%, con tempi di permanenza inferiori a cinque minuti e un rapporto substrato molare/catalizzatore (S/C) di 750. Sono state condotte indagini cinetiche in un microreattore a flusso continuo, portando allo sviluppo di un modello cinetico che corrisponde strettamente ai dati sperimentali... Per determinare la costante di velocità dipendente dalla temperatura k(T), era necessaria l'energia di attivazione Ea e quindi l'influenza della temperatura sulla velocità della reazione. Furono condotti esperimenti a 40, 60 e 80 °C. I profili di concentrazione misurati sono stati trasferiti a DynoChem® insieme alla cinetica precedentemente ottenuta."

Cai, I., Malig, T. C., Kurita, K. L., Derasp, J. S., Sirois, L. E., & Hein, J. E. (2024). Indagine sull'origine dell'attenuazione da epimerizzazione durante le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzato dalla PD. ACS Catalysis, 14(16), 12331–12341. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401

“… indaghiamo il ruolo di un catalizzatore Pd nella soppressione dell'epimerizzazione mediata dalle basi di uno stereocentro sultam durante una reazione di accoppiamento incrociato C–N per accedere all'inibitore RORγ GDC-0022. La cromatografia liquida ad alte prestazioni con spettrometria di massa (HPLC-MS) online è stata utilizzata per acquisire profili di percorso in tempo di reazione e per delineare il comportamento di epimerizzazione, identificare le vie di decomposizione e monitorare specie contenenti Pd. La nostra capacità di monitorare in tempo reale complessi organopaladii tramite HPLC-MS ha fornito forti prove che il grado di epimerizzazione era correlato alla speciazione Pd in soluzione... solubilità limitata... creò sfide logistiche riguardo al campionamento accurato e all'analisi HPLC. A tal fine, abbiamo scelto di utilizzare una piattaforma di campionamento automatizzata che sfrutta il Mettler-Toledo EasySampler con un accessorio EasyFrit. Questa disposizione di campionamento permetteva di campionare selettivamente il sovrandante della reazione di accoppiamento C–N. Volevamo ampliare ulteriormente questo kit utilizzando HPLC-MS per tracciare le specie di Pd, al fine di delineare il ruolo dei complessi Pd in qualsiasi attenuazione di epimerizzazione osservata."

Hosseinalipour, M. S., Deck, L., & Mazzotti, M. (2024). Sul recupero e la produttività dei soluti nella risoluzione chirale tramite deracemizzazione a stato solido tramite cicli di temperatura. Crescita e progettazione di cristalli, 24(9), 3925–3932. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233

“… abbiamo dimostrato sperimentalmente l'effetto della temperatura sulla deracemizzazione della N-(2-metilbenzilidene)-fenilglicina ammide (NMPA). Eseguire cicli di temperatura ad alte temperature si è rivelato vantaggioso in termini di produttività di processo... L'uso di alte temperature, tuttavia, comporta lo svantaggio di un recupero più basso dei soluti dovuto al livello più elevato di solubilità. Per questo motivo, furono studiate sperimentalmente due varianti di processo per aumentare il recupero del soluto: primo, il ciclo di temperatura seguito da una rampa di raffreddamento lineare (TC + C), e secondo, l'integrazione dei cicli di temperatura nella cristallizzazione del raffreddamento, chiamata CTC... abbiamo dimostrato che una deracemizzazione più rapida si ottiene nel primo processo (TC + C), che è anche più facile da progettare e implementare rispetto al secondo. Tuttavia, la scelta di una velocità di raffreddamento appropriata è essenziale per evitare la nucleazione dei cristalli indesiderati. Al contrario, in un processo CTC, diversi fattori diminuiscono il tasso di derazzizzazione, rendendo il processo meno produttivo e la sua progettazione molto più impegnativa... Tutti gli esperimenti sono stati condotti con cristallizzatori cilindrici di vetro da 10 mL (2 cm di diametro e 10 cm di altezza) in un apparecchio EasyMax 102 (Mettler Toledo). Il dispositivo è composto da due blocchi termici, ciascuno dei quali comprende quattro cristallizzatori da 10 mL."

Bosits, M. H., Orosz, Á., Szalay, Z., Pataki, H., Szilágyi, B., & Demeter, Á. (2023). Modellazione dell'equilibrio della popolazione della risoluzione dei sali diastereomerici. Crescita e progettazione cristalline, 23(4), 2406–2416. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376

"È stato sviluppato un metodo di risoluzione per il racemico pregabalin con acido L-tartarico per ottenere cristalli monoidrati di tarrato L puro (S)-pregabalinina... Una serie di esperimenti di risoluzione progettata sono stati eseguiti a diversi tassi di raffreddamento e punti di temperatura per stimare la cinetica di cristallizzazione utilizzando modellazione del bilancio di popolazioni. Le misurazioni ATR-FTIR in linea di questi esperimenti sono state utilizzate per calcolare le concentrazioni nella fase di cristallizzazione e per raccogliere dati di equilibrio solido/liquido tramite il metodo della traccia di solubilità dopo il campionamento del prodotto... È stato identificato un modello di bilanciamento della popolazione con meccanismi secondari di nucleazione, crescita e agglomerazione, e i profili di supersaturazione simulati e le distribuzioni delle dimensioni del prodotto hanno riprodotto bene i dati misurati... La concentrazione di tartrato di pregabalina è stata misurata utilizzando Mettler Toledo ReactIR 15, uno strumento analitico in tempo reale basato sulla spettroscopia a trasformata di Fourier nell'infrarosso (FTIR) utilizzando una sonda attenuata di riflettanza totale (ATR)... È stata applicata la misurazione FBRM in linea per monitorare il processo."

Kukor, A. J., Depner, N., Cai, I., Tucker, J. L., Culhane, J. C., & Hein, J. E. (2022). Sintesi enantioselettiva di (−)-tetrabenazina tramite trasformazione diastereomerica indotta da cristallizzazione continua. Scienza Chimica, 13(36), 10765–10772. https://doi.org/10.1039/d2sc01825j

"Viene presentato un approccio CIDT continuo multi-pozzo con racemizzazione in linea della fase di soluzione. Utilizzando due PAT costruiti internamente e un reattore a flusso, siamo riusciti a cristallizzare con successo un sale enantiopuro di TBZ... La racemizzazione in linea, combinata con un attento controllo delle condizioni di cristallizzazione, ha permesso di raccogliere quantità multigrammatiche di materiale enantiopuro utilizzando il nostro sistema. In modo cruciale, questo controllo è stato reso possibile dall'uso dei PAT per osservare e quantificare la composizione sia della fase solida che di quella di soluzione... Sebbene il campionamento dalle cristallizzazioni possa essere difficile a causa della presenza di solidi e delle preoccupazioni di sovrasaturazione, il nostro laboratorio ha recentemente sviluppato uno strumento che si collega alla sonda EasySampler di Mettler-Toledo. Questa modifica consente il campionamento selettivo della fase di soluzione delle cristallizzazioni senza ostruire o incrostare la sonda. Combinato con l'analisi HPLC online dei campioni, siamo in grado di ottenere dati di concentrazione in tempo reale delle componenti della fase della soluzione per monitorare gli equilibri soluzione-fase e persino calcolare retrocalcolando la composizione della fase solida quando la composizione totale del sistema è nota. In modo fondamentale, questo ci permette di monitorare gli equilibri soluzione-fase durante una CIDT mentre calcoliamo contemporaneamente la resa della fase solida e l'eccesso enantiomerico (ad esempio) quando si utilizza la cromatografia chirale."

Rehman, G. U., Vetter, T., & Martin, P. A. (2022). Progettazione, sviluppo e analisi di un ciclo di campionamento automatizzato per il monitoraggio online della cristallizzazione chirale. Ricerca e Sviluppo di Processi Organici, 26(4), 1063–1077. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320

“... La tecnologia analitica di processo in grado di misurare la composizione enantiomerica sia della fase solida che di quella liquida sarebbe preziosa per tracciare e infine controllare tali processi. Questo studio presenta la progettazione e lo sviluppo di un nuovo sistema automatizzato di monitoraggio analitico che raggiunge questo obiettivo. L'installazione progettata traccia l'eccesso enantiomerico (ee) utilizzando un anello di campionamento continuo a ciclo chiuso che è accoppiato a un polarimetro e a uno spettrometro infrarosso a trasformata di Fourier a riflessione totale attenuata [ReactIR]. Riscaldando il circuito e campionando alternativamente il liquido o la sospensione, la combinazione di queste misurazioni permette di tracciare l'ee sia del liquido che del solido."