Reazioni di attivazione C-H

L'attivazione del legame C-H è una serie di processi meccanicistici mediante i quali vengono scissi legami carbonio-idrogeno stabili nei composti organici. Lo scopo è quello di consentire la funzionalizzazione di queste molecole, portando alla sintesi di composti intermedi o prodotti più complessi che spesso contengono legami C-0, C-C e C-N. La capacità di scindere il legame C-H consente di trasformare molecole di materie prime poco costose in molecole di valore commerciale. L'attivazione diretta di C-H consente la selettività e la specificità nella sintesi di molecole più complesse di importanza nelle applicazioni farmaceutiche e di chimica fine.

Ci sono un certo numero di meccanismi attraverso i quali vengono attivati i legami C-H, tra cui l'addizione ossidativa, la metatesi del σ-legame, la sostituzione elettrofila, ecc. Per definizione, l'attivazione C-H avviene tramite meccanismi catalitici.  Ad esempio, l'attivazione C-H si verifica quando i metalli di transizione come Pt, Rh, Ir, ecc. vengono utilizzati nelle reazioni di addizione ossidativa catalitica. Un protone attaccato a un atomo di carbonio sulla molecola di idrocarburo del substrato si coordina con il metallo di transizione per formare una specie organometallica intermedia. Questo intermedio può reagire con altre specie per formare il legame di carbonio funzionalizzato. La scissione e la funzionalizzazione C-H possono procedere stechiometricamente, ad esempio utilizzando la chimica di Friedel-Craft tramite sostituzione aromatica elettrofila. L'attivazione/borilazione C-H delle molecole di substrato attraverso i metalli di transizione è particolarmente utile per creare legami C-B.  I composti organoboroni sono utilizzati nelle reazioni di accoppiamento incrociato, il che li rende importanti nella formazione dei legami C-C.   

Le reazioni biocatalitiche, elettrocatalitiche e fotocatalitiche, nonché le tecniche ibride, come la fotobiocatalisi e la fotoelettrocatalisi, sono sempre più utilizzate per attivare i legami C-H. Ciò è associato all'interesse per l'attivazione di C-H in condizioni più miti e all'utilizzo di catalizzatori metallici abbondanti sulla Terra per approcci più sostenibili alla sintesi chimica.  Inoltre, l'attivazione di C-H in condizioni più blande consente la sintesi di funzionalità molecolari che non sarebbero tolleranti alle condizioni di reazione più dure della chemiocatalisi termica.

L'attivazione e la funzionalizzazione del legame C-H sono di grande interesse nella sintesi organica, e lo sviluppo di catalizzatori per consentire l'attivazione dei legami C-H è altrettanto intensamente studiato.  I fattori che determinano questo lavoro sono che l'attivazione del C-H consente di convertire efficacemente idrocarburi relativamente semplici in molecole più complesse.  I vantaggi includono una migliore efficienza dell'atomo e un'economia complessiva. Le reazioni possono potenzialmente essere eseguite in condizioni più blande con reagenti meno tossici o costosi e la selettività posizionale del gruppo funzionale è migliorata.  Questi vantaggi rendono l'attivazione C-H desiderabile per la formazione di legami C-C rispetto a metodi più classici come le reazioni di accoppiamento incrociato.

Lo sviluppo di catalizzatori per l'attivazione di C-H abbraccia i metalli di transizione e lo stato di ossidazione, i leganti associati e la disponibilità di elettroni definiscono meccanismi e percorsi.   Ad esempio, i metalli ad alta valenza come Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II)  reagiscono attraverso vie elettrofile, mentre i metalli a bassa valenza e ricchi di elettroni come Rh(I) o Ir(I) procedono per addizione ossidativa nelle reazioni di attivazione C-H.   C-H e può essere utilizzato, ad esempio, nell'ortometallizzazione e funzionalizzazione di idrocarburi aromatici. Il fatto che un atomo di metallo sia chelato o coordinato determina la selettività posizionale dei gruppi funzionali. 

Quando si considera la funzionalizzazione C-H in generale, le reazioni di Friedel-Crafts e altre reazioni di alchilazione e arilazione portano alla funzionalizzazione dei legami C-H.  Le reazioni di metallizzazione spesso coinvolgono l'attivazione C-H nella formazione di legami C-M.  Le numerose reazioni di accoppiamento incrociato funzionalizzano i legami C-H e nell'accoppiamento di Suzuki-Miyaura, l'attivazione/metallizzazione del C-H per formare un legame  C-B è utilizzata nello sviluppo dei reagenti organobororici richiesti. Altre importanti reazioni di attivazione/metallizzazione C-H includono la formazione del legame C-Li nelle reazioni di litiazione. 

Quando si considerano le reazioni catalitiche, ci sono una moltitudine di variabili che possono influenzare il risultato desiderato.  A seconda del metallo catalitico, dei leganti, dei reagenti e dei reagenti utilizzati, la temperatura, la pressione, la miscelazione, le velocità di dosaggio sono tutti fattori critici per il risultato.  Di conseguenza, lo studio della cinetica, del meccanismo e della termodinamica delle reazioni catalitiche viene perseguito attivamente, così come la postulazione del ciclo catalitico. Per raggiungere questo obiettivo è necessario un attento controllo delle variabili di reazione e la capacità di tracciare le specie chiave in condizioni di reazione reali. 

Le sintesi chimiche che impiegano l'attivazione del legame C-H rappresentano una delle aree più prolifiche di ricerca in chimica.  La portata sempre più ampia delle reazioni di attivazione C-H e la relativa funzionalizzazione dei legami carbonio sono il risultato diretto di una profonda comprensione della cinetica, del meccanismo e delle vie dei processi catalitici.

L'acquisizione di dati di alta qualità per queste misure richiede un controllo preciso e accurato dei parametri/variabili fondamentali della reazione, tra cui temperatura, pressione, velocità di dosaggio del reagente e velocità di agitazione. I reattori chimici automatizzati  EasyMax e OptiMax sono utilizzati nei laboratori accademici e industriali per questo.  La capacità di EasyMax è stata recentemente ampliata per consentire un controllo preciso di temperature fino a -78 °C, anche quando non presidiato, estendendo lo spazio di progettazione per le reazioni di attivazione C-H. EasyMax può essere dotato di capacità calorimetrica (EasyMax HFCal) per misurare le proprietà termodinamiche di reazione e per considerazioni di sicurezza.

La garanzia fornita da un controllo superiore del reattore facilita la fiducia nell'accuratezza della misurazione delle specie di reazione che includono reagenti, reagenti, specie di catalizzatori, ligandi catalizzatori, intermedi transitori e impurità di sottoprodotti.  Gli esperimenti ricchi di dati derivanti dal monitoraggio in situ e in tempo reale di queste specie di reazione accelerano lo sviluppo dei parametri cinetici e supportano i meccanismi di reazione proposti, compresi i cicli catalitici.   Come evidenziato nella letteratura chimica, la spettroscopia FTIR in situ in tempo reale e la spettroscopia Raman sono metodi ben collaudati per una comprensione approfondita delle reazioni catalitiche. Gli analizzatori ReactIR e ReactRaman sono progettati specificamente per l'analisi delle reazioni chimiche e sono dotati di una gamma di sonde a inserzione e celle di flusso che gestiscono l'ampio intervallo di temperatura e pressione spesso richiesto per le indagini di attivazione e funzionalizzazione C-H. Quando è richiesta l'analisi offline mediante cromatografia,  EasySampler è una tecnologia di campionamento automatizzata per l'acquisizione, l'estinzione e la diluizione in linea di campioni di reazione. EasySampler consente di recuperare i campioni in condizioni di reazione, eliminando i problemi associati al campionamento manuale di sostanze chimiche eseguito a temperature, pressioni e/o reazioni sensibili all'aria difficili.

I reattori di sintesi automatizzati EasyMax e OptiMax sono workstation chimiche ideali per la ricerca, lo sviluppo e l'ottimizzazione dei parametri delle reazioni chimiche, comprese le reazioni di attivazione C-H e le reazioni di funzionalizzazione.  I reattori chimici offrono un controllo preciso di praticamente tutte le variabili di reazione associate alle reazioni di attivazione C-H, comprese quelle eseguite a temperature elevate o inferiori a quelle ambientali.

• Controllare e registrare tutti i parametri critici tra cui la velocità di dosaggio del reagente, la temperatura, la miscelazione e la pressione
• Ideale per l'esecuzione di indagini cinetiche e meccanicistiche, che sono fondamentali nello sviluppo di sintesi di attivazione C-H
• Fornire un supporto superiore per gli studi DoE e gli esperimenti ricchi di dati, come l'analisi della cinetica dell'avanzamento delle reazioni (RPKA)
• Integra completamente la spettroscopia in situ e in tempo reale, tra cui ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman) e EasySampler per il campionamento automatizzato dei reattori in situ quando è richiesta l'analisi off-line
• Il software iC consente l'esecuzione e il controllo automatizzati di tutti gli esperimenti e le apparecchiature periferiche, nonché l'acquisizione completa dei dati e la conservazione delle registrazioni

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Valutazione dei potenziali rischi per la sicurezza associati all'accoppiamento incrociato Suzuki-Miyaura di bromuri arilici con specie di vinilboro",  Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359

Gli autori hanno studiato i rischi per la sicurezza derivanti dall'accoppiamento incrociato di Suzuki-Miyaura di bromuri arilici con composti di vinilboro.  In particolare, il profilo termico registrato per l'accoppiamento incrociato di 1-bromo-3-(trifluorometil)benzene con viniltrifluoroborato di potassio in condizioni specifiche ha rivelato una significativa esoterma dopo l'aggiunta di 1,1′-bis(difenilfosfino)ferrocene palladio(II) dicloruro [Pd(dppf)Cl2].  Tramite indagine calorimetrica con EasyMax, Hanno determinato che sia la velocità di reazione che l'esotermia erano maggiori nei sistemi acquosi rispetto alle condizioni anidra, ma che anche in assenza di acqua, la dimensione e la velocità dell'esotermia dipendevano fortemente da reagenti, reagenti, solventi e catalizzatori.  In alcuni casi, la temperatura massima della reazione era maggiore del punto di ebollizione del solvente o favorevole alla decomposizione della miscela di reazione.

Sono state condotte ulteriori indagini sulla fonte specifica dell'esoterma.  Lavori precedenti hanno dimostrato che la polimerizzazione dei prodotti stirenici può essere correlata alle esoterme.  Per determinare se la polimerizzazione potrebbe essere la causa, sono state impiegate misurazioni ReactIR per monitorare il consumo di materiale di partenza dopo l'aggiunta del Pd(dppf)Cl2 e si è scoperto che questo è correlato con la conversione di calore osservata.  La miscela è stata quindi mantenuta nelle condizioni di reazione per un periodo prolungato e il tracciamento ReactIR non hanno mostrato alcuna polimerizzazione del prodotto, eliminando tale potenziale causa.

I ricercatori erano interessati a comprendere il profilo cinetico, il meccanismo di formazione delle impurità e a determinare il punto finale di questa reazione di attivazione C-H catalizzata dal palladio.  Hanno scoperto che se l'ossigeno viene introdotto nello spazio di testa del reattore, la reazione si blocca e livelli di ossigeno di 5000 ppm si tradurranno in un aumento del 50 % del tempo di reazione. Hanno utilizzato un EasySampler per eliminare la possibilità di introduzione accidentale di O₂ durante il campionamento della miscela di reazione per l'analisi UPLC. EasySampler è una tecnologia in linea automatizzata per il recupero e l'estinzione di campioni rappresentativi temporizzati da reazioni, comprese le reazioni a temperature inferiori o elevate, le reazioni eterogenee o le reazioni sensibili all'aria.  Per questa reazione, EasySampler è stato utilizzato per acquisire e spegnere 12 campioni in un periodo di 24 ore.

Il profilo di reazione generato dall'UPLC ha fornito informazioni sulle interconnessioni delle impurità osservate nella miscela e ha evidenziato in particolare la necessità di un tempo di ciclo di reazione ridotto. Sulla base di queste informazioni, i ricercatori sono stati in grado di impostare rapidamente i controlli durante il processo per mettere in relazione il tempo di reazione con la conversione primaria e i livelli di impurità. Hanno determinato che quando il prodotto raggiunge una conversione massima a circa 7-8 ore, la temperatura del sistema di reazione deve scendere a 20 °C per evitare la formazione di impurità ciano. Se la miscela continua a mescolare troppo a lungo, il sottoprodotto del Des-CN si forma improvvisamente e non può essere rimosso facilmente nelle successive fasi di lavorazione e reazione.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. Il potere dell'accoppiamento CH guidato dallo iodane: una strategia di trasferimento di gruppo in cui un alogeno lavora per i suoi soldi. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J.M. & Fairlamb, I.J.S. Intuizione meccanicistica sull'attivazione catalitica del legame C-H redox neutro che coinvolge carbonili di manganese (I): le vie di attivazione, turnover e disattivazione del catalizzatore rivelano un'intricata rete di passaggi. Soc. 2019, 141, 2316-2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, A.L., et al., Iodiodazione selettiva a flusso continuo guidata dall'osservazione spettroscopica diretta dei regioisomeri di litio arilico equilibranti. Organometallici 2019, 38, 129-137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Legacy, C.J., Greenaway, F.T., Emmert, M.H. Approfondimenti meccanicistici sulle ossidazioni α-C-H catalizzate da Fe delle ammine terziarie. ChemRxiv, 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al., Doppia catalisi oro/argento che coinvolge intermedi alchiniloro (III) formati per addizione ossidativa e attivazione C-H catalizzata dall'argento per l'alchilazione diretta dei ciclopropeni. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133.  https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, M.S. & Emmert, M.H., Cα-H fotoredox catalizzato da cianatura di ammine alifatiche secondarie e terziarie non attivate: funzionalizzazione in fase avanzata e studi meccanicistici, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, H.M.L. Funzionalizzazione C-H senza metalli di alcani da parte di arildiazoacetati. Org. Lett. 2017, 19, 770-773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, R.D.  Fluorurazione radicale C-H utilizzando amminoacidi non protetti come precursori radicali.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Ossigenazione aerobica catalizzata dal rame di N-ossidi di benzilpiridina e successiva post-funzionalizzazione.  Adv. Synth. 2017 , 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. & Schoenebeck, F., Fattori che controllano la scissione C-C rispetto all'idrossilazione del legame C-H nelle ossidazioni catalizzate dal rame di chetoni con O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518-526.
• Estes, D.P. et al., Attivazione C-H su siti Co,O: siti di superficie isolati rispetto ad analoghi molecolari.  2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Alchilazione intermolecolare di Friedel-Crafts con alcheni semplici promossa dal selenio catalitico.  2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, R.A., Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I.  Sintesi di tetraidroisochinoline sostituite mediante litiazione e poi estinzione elettrofila. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P., Horan, R.A.J, Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O.   Arilazione C-H di N-ossidi eterociclici attraverso la diazotizzazione in situ di aniline senza promotori aggiunti: un processo di accoppiamento verde e selettivo.  2016, 20, 1283-1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku & Y., Kanai, M. Funzionalizzazione del legame intermolecolare C(sp3)-H catalizzato dal rame verso la sintesi di carbammati terziari, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., et al., Enantioselettiva, α-arilazione catalizzata dal palladio di N-Boc pirrolidina: monitoraggio spettroscopico IR con reazione in situ, ambito di applicazione e applicazioni sintetiche. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. DOI: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dormer, P.G., Chen, C-y. & Campos, K.R.  Enantioselettivo, R-arilazione catalizzata dal palladio di N-Boc-pirrolidina. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T.H., Qiu, Y. & Ackermann, L.  Attivazione elettrocatalitica C-H. ACS Catal. (2018), 8(8), 7086–7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. Reazioni di funzionalizzazione del legame C-H abilitate da cascate fotobiocatalitiche, Green Synth. Catal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. et al. Attivazione C-H. Primer dei metodi Nat Rev (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, R.J. Sezione speciale sulla sintesi catalizzata da metalli di transizione di molecole medicinalmente rilevanti Attivazione C-H catalizzata da metalli di transizione per la sintesi di molecole medicinalmente rilevanti: una revisione. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Attivazione/funzionalizzazione di CH catalizzata da metalli: i fondamenti. J. Mol. Catal. A: Chimica (2017), 426, Parte B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y.  Recenti progressi nell'attivazione del legame C-H guidato dalla luce e nella costruzione di legami C-C con CO₂ come materia prima per la tecnologia di cattura e utilizzo del carbonio, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W.  Attivazione e conversione C-H nei composti organici: una revisione (2021). J. Analisi e calcolo, XV (XI).
• Il Centro NSF per la funzionalizzazione selettiva C-H, CCHF | Casa (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., Metalli di transizione 3D per l'attivazione C-H, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192-2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., C-H Activation: Towards Sustainability and Applications, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245–261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X., e Chao-Jun Li, C-J. Reazioni dei legami C-H nell'acqua Chem. Rev. 2007, 107, 2546-2562. 10.1021/cr050980b
• Ackermann, L., Attivazione C-H elettrocatalizzata da metalli 3D abbondanti sulla Terra e oltre. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. & Dunetz, J.R.  Applicazioni su larga scala di accoppiamenti catalizzati da metalli di transizione per la sintesi di prodotti farmaceutici. Chem. Rev. 2011, 111, 2177–2250