Alchilazione di Friedel-Crafts

L'alchilazione di Friedel-Crafts sintetizza prodotti alchilati, come gli alchilbenzeni, attraverso la reazione di alogenuri alchilici o alcheni con idrocarburi aromatici. La reazione rimuove un atomo di idrogeno sull'anello aromatico e lo sostituisce con un elettrofilo. Pertanto, avviene tramite sostituzione aromatica elettrofila ed è catalizzato utilizzando acidi di Lewis forti, come AlCl₃ o FeCl₃. A seconda del numero di sostituenti sull'alogenuro alchilico (cioè alogenuro alchilico primario, secondario o terziario), la specie alchilica caricata positivamente interagisce con l'anello aromatico come un semplice carbocatione o come un complesso carbocatione dell'acido di Lewis.

Il meccanismo dell'alchilazione di Friedel-Crafts avviene in diverse fasi. Inizialmente, l'alogenuro alchilico e l'acido di Lewis reagiscono per formare il carbocatione. Il carbocatione attacca quindi l'anello aromatico rompendo uno dei doppi legami dell'anello, con conseguente formazione di un intermedio non aromatico. Avviene quindi la deprotonazione di questo intermedio, l'anello riacquista aromaticità e il protone rimosso forma un acido che ripristina il catalizzatore acido di Lewis.

Le reazioni di Friedel-Crafts sono tra le più importanti in chimica organica per l'attivazione C-H e la formazione dei legami C-C. Aggiungendo un gruppo alchilico a una molecola arenica, le alchilazioni in stile Friedel-Crafts costituiscono la base per la produzione di un insieme diversificato di prodotti industriali. La chimica prende una materia prima chimica comune, come il benzene, e la converte in un'ampia gamma di prodotti intermedi e finali. Una delle classiche alchilazioni industriali di Friedel-Crafts è la reazione catalizzata da acido di benzene ed etilene per produrre etilbenzene. La scala della produzione di etilbenzene è enorme, misurata in milioni di tonnellate all'anno. È la molecola precursore dello stirene, che a sua volta viene utilizzata nella formazione di polimeri di polistirene. Il cumene, lo xilene e il toluene possono essere prodotti tramite reazioni di tipo Friedel-Craft. Ad esempio, il p-xilene è una molecola precursore per formare l'acido tereftalico e i monomeri dimetiltereftalati utilizzati nella produzione di polietilene tereftalato (PET). Inoltre, le alchilazioni di Friedel-Crafts hanno un ruolo importante nello sviluppo di prodotti chimici fini e naturali. 

La differenza fondamentale tra l'alchilazione di Friedel-Crafts e l'acilazione di Friedel-Crafts è che la prima reazione alchila un idrocarburo aromatico, mentre la seconda acila l'arene. Inoltre, l'acilazione di Friedel-Crafts aiuta a superare alcuni dei limiti fondamentali della sintesi alchilante di Friedel-Crafts. Queste limitazioni includono il fatto che solo alcuni composti alchilbenzenici possono essere prodotti a causa del riarrangiamento del carbocatione e della tendenza alla sovraalchilazione della molecola che porta a sottoprodotti indesiderati.

Nell'acilazione di Friedel-Crafts, il gruppo acilico [-C(O)R] forma uno ione acilio in presenza di AlCl₃. Lo ione acilio attacca l'anello benzenico, formando un intermedio complessato in cui l'anello perde la sua aromaticità. Successivamente, lo ione AlCL₄ rimuove un protone dall'anello ripristinando l'aromaticità dell'anello e rigenerando il catalizzatore AlCl₃ . Il prodotto risultante è l'anello con una porzione chetonica attaccata. Non si verificano riarrangiamenti a causa della stabilizzazione della risonanza dello ione acilio e la disattivazione arresta l'attacco elettrofilo eliminando ulteriori sostituzioni dell'anello.

La classica reazione di alchilazione di Friedel-Crafts è una reazione di sostituzione elettrofila catalizzata che nasce da un attacco di carbocatione al doppio legame di una molecola di arene. Il catalizzatore per questa reazione è tipicamente un cloruro, come l'AlCl₃, che agisce come agente condensante. Questo approccio all'alchilazione ha portato allo sviluppo di diverse molecole di idrocarburi. Oltre all'alchilazione di molecole di arene, la reazione di Friedel-Crafts è stata estesa per includere una serie di composti risultanti dall'alchilazione o acilazione di idrocarburi alifatici contenenti doppi legami. Pertanto, la reazione di alchilazione di Friedel-Crafts si è dimostrata utile per la sintesi di un'ampia gamma di importanti polimeri attraverso la polimerizzazione di idrocarburi insaturi.

La diversità delle alchilazioni (e acilazioni) di tipo Friedel-Crafts è stata guidata dallo sviluppo di un'ampia gamma di catalizzatori diversi che supportano le varie applicazioni. Questi generalmente includono acidi di Lewis (AlCl₃, FeCL₃) o acidi di Brønsted protici (HF, H₂SO_4, ecc.), così come strutture reticolari solide, come resine acide a scambio cationico, zeoliti anidre scambiate con acidi e materiali a base di carbonio, come il grafene.

Esiste un'ampia gamma di substrati, reagenti, catalizzatori e condizioni di reazione che vengono utilizzati nelle alchilazioni di Friedel-Crafts. Data la portata e la diversità di questa classe di reazione, è necessaria una comprensione approfondita della cinetica, della termodinamica e dell'effetto delle variabili di reazione per ottimizzare lo sviluppo della reazione, lo scale-up, la sicurezza e per raggiungere gli obiettivi di qualità e resa del prodotto.

I reattori chimici automatizzati e i calorimetri di reazione hanno un ruolo importante nel garantire che l'energia di reazione sia ben compresa e che l'effetto delle variabili sulle prestazioni di reazione sia adeguatamente modellato. Gli spettrometri FTIR e Raman sono utili per tracciare e monitorare le specie chiave di reazione, fornendo informazioni sia cinetiche che meccanicistiche. Quando è richiesta l'analisi offline dei campioni di reazione, EasySampler consente la rimozione del campione in situ completamente automatizzata e riproducibile.

Queste tecnologie forniscono una comprensione approfondita di come le condizioni e le variabili di reazione siano correlate alle prestazioni complessive della reazione. 

E Tang, Yinjiao Zhao, Wen Li, Weilin Wang, Meng Zhang e Xin Dai, "Friedel-Crafts Alchilazione intermolecolare promossa dal selenio catalitico con alcheni semplici", Org. Lett. 2016, 18, 5, 912-915.

Utilizzando la N-fenilselenoftalimide (NPSP) per fornire selenio e il trimetilsilil trifluorometanosolfonato (TMSOTf) come catalizzatore, gli autori riportano lo sviluppo di un nuovo metodo di alchilazione fluoro-carbonio. La sintesi che forma legami C-C ha un'elevata regioselettività e diastereoselettività. La reazione produce alcheni 1,1-diarilsostituiti con idrocarburi chirali con una porzione arilica all'atomo di carbonio stereogenico, quando viene utilizzato un reagente di selenio chirale.

La tecnologia ReactIR è stata utilizzata per aiutare a supportare un meccanismo proposto per la reazione. Gli esperimenti IR in situ hanno mostrato la presenza di una banda 1067 cm-1 che è stata assegnata al sottoprodotto ftalimmide e di una banda 1033 cm-1 che è stata assegnata all'O-Si di un silil enolo etere intermedio. Il meccanismo proposto suggerisce che TMSOTf attivi NPSP per formare uno ione episelenonio intermedio dagli alcheni.

Corey M. Parada, Bin Yang, C. Garrett Campbell, Robson F. Storey, "Sintesi, caratterizzazione e fotopolimerizzazione di macromeri poliisobutilenici funzionali al (met)acrilato prodotti mediante scissione/alchilazione della gomma butilica", J Polym Sci. 2020; 1–16. 

Utilizzando un metodo di scissione/alchilazione catalizzato da acido precedentemente descritto, i ricercatori hanno sintetizzato una libreria di macromeri lineari di poliisobutilene (PIB) contenenti molteplici funzionalità di fenossipropil(meta)acrilato. Tramite polimerizzazione UV, i macromeri sono stati polimerizzati e le loro proprietà sono state confrontate con polimeri analoghi prodotti dalla fotopolimerizzazione di un macromero triacrilato PIB prodotto da una polimerizzazione vivente utilizzando un iniziatore trifunzionale. Utilizzando ReactIR per monitorare la perdita del picco di acrilato (1615-1638 ^cm-1), gli autori hanno studiato l'effetto della concentrazione del fotoiniziatore sulla velocità di polimerizzazione dei PIB (meta)acrilati. Hanno anche utilizzato le misurazioni ReactIR per differenziare la cinetica di polimerizzazione del controllo del triacrilato PIB vivente e i vari macromeri multifunzionali preparati tramite il processo di scissione/alchilazione.

• Beutner, G.L., Albrecht, J., Fan, J., Fanfair, D. et al. (2017). Preparazione dell'inibitore dell'attacco dell'HIV BMS-663068. Parte 3. Gli studi meccanicistici consentono un'acilazione di Friedel-Crafts indipendente dalla scala, Org. Process Res. Dev., 21, 8, 1174-1185. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00138
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Sviluppo di un surrogato di alchilazione selettiva di Friedel-Crafts: condizioni operative sicure attraverso la comprensione meccanicistica.  Processo Org. Res. Dev. 16, 12, 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Csihony, S., Mehdi, H. & Horváth, I.T. (2001). Studi spettroscopici infrarossi in situ dell'acetilazione di Friedel-Crafts del benzene in liquidi ionici utilizzando AlCl3 e FeCl3. Chimica verde, 3, 307–309.
• Gigante, L., Lunghi, A., Martinelli, S. & Cardillo, P. (2003). Approccio calorimetrico e simulazione per lo scale-up di una reazione di Friedel-Crafts.  Dev. 7, 1079−1082 10.1021/op030043a
• Heravi, M.M, Zadsirjan, V., Heydari, M., Masoumi, B.,(2019). Reazioni organocatalizzate asimmetriche di Friedel-Crafts: un aggiornamento, The Chemical Record, 19, 11, 2236-2340.
• Majia, B. (2019). Alchilazioni stereoselettive di tipo Frifel-Crafts-Trigger da ioni Haliranio, Tiiranio e Selenianio a ciclizzazioni di polieni. Sintesi avanzata e catalisi, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Nayak, Y.N., Nayak, S., Nadaf, Y.F. Shetty, N.S., Gaonkar, S.L., (2020). Reazioni di Friedel-Crafts catalizzate dalla zeolite: una revisione, Lettere in chimica organica, 17, 7, 491-506. http://dx.doi.org/10.2174
• Rueping, M., Nachtsheim, B. "Una rassegna di nuovi sviluppi nell'alchilazione di Friedel-Crafts - Dalla chimica verde alla catalisi asimmetrica", Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2010, 6, 6.
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Alchilazione intermolecolare catalitica promossa dal selenio con alcheni semplici. ChemInform, 47(30), 912–915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228