C-H-Aktivierungsreaktionen

Die Aktivierung von C-H-Bindungen ist eine Reihe mechanistischer Prozesse, durch die stabile Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen in organischen Verbindungen gespalten werden. Der Zweck besteht darin, die Funktionalisierung dieser Moleküle zu ermöglichen, was zur Synthese komplexerer Zwischen- oder Produktverbindungen führt, die häufig C-0-, C-C- und C-N-Bindungen enthalten. Die Fähigkeit, die C-H-Bindung zu spalten, ermöglicht die Umwandlung preiswerter Ausgangsmoleküle in kommerziell wertvolle Moleküle. Gezielte C-H-Aktivierung ermöglicht Selektivität und Spezifität bei der Synthese komplexerer Moleküle, die für pharmazeutische und feinchemische Anwendungen wichtig sind.

Es gibt eine Reihe von Mechanismen, durch die C-H-Bindungen aktiviert werden, darunter oxidative Addition, σ-Bindungsmetathese, elektrophile Substitution usw. Definitionsgemäß erfolgt die C-H-Aktivierung über katalytische Mechanismen. Die C-H-Aktivierung erfolgt beispielsweise, wenn Übergangsmetalle wie Pt, Rh, Ir usw. in katalytischen oxidativen Additionsreaktionen verwendet werden. Ein Proton, das an ein Kohlenstoffatom des Kohlenwasserstoffmoleküls des Substrats gebunden ist, koordiniert mit dem Übergangsmetall und bildet eine metallorganische Zwischenstufe. Dieses Zwischenprodukt kann dann mit anderen Spezies reagieren, um die funktionalisierte Kohlenstoffbindung zu bilden. Die C-H-Spaltung und -Funktionalisierung kann stöchiometrisch erfolgen, zum Beispiel mit Hilfe der Friedel-Craft-Chemie durch elektrophile aromatische Substitution. Die C-H-Aktivierung/Borylierung von Substratmolekülen mit Hilfe von Übergangsmetallen ist besonders nützlich für die Bildung von C-B-Bindungen. Organoborverbindungen werden in Kreuzkupplungsreaktionen eingesetzt, was sie für die Bildung von C-C-Bindungen wichtig macht.

Biokatalytische, elektrokatalytische und photokatalytische Reaktionen sowie Hybridtechniken wie Photobiokatalyse und Photoelektrokatalyse werden zunehmend zur Aktivierung von C-H-Bindungen eingesetzt. Dies steht im Zusammenhang mit dem Interesse an der C-H-Aktivierung unter milderen Bedingungen und der Verwendung erdreicher Metallkatalysatoren für nachhaltigere Ansätze in der chemischen Synthese. Darüber hinaus ermöglicht die C-H-Aktivierung unter milderen Bedingungen die Synthese von molekularen Funktionen, die die härteren Reaktionsbedingungen der thermischen Chemokatalyse nicht vertragen würden.

Die Aktivierung und Funktionalisierung von C-H-Bindungen ist in der organischen Synthese von großem Interesse, und die Entwicklung von Katalysatoren, die die Aktivierung von C-H-Bindungen ermöglichen, wird ebenfalls intensiv erforscht. Die Triebfeder für diese Arbeit ist, dass die C-H-Aktivierung die effektive Umwandlung relativ einfacher Kohlenwasserstoffe in komplexere Moleküle ermöglicht.Zu den Vorteilen gehören eine bessere Atomeffizienz und Gesamtwirtschaftlichkeit, die Reaktionen können möglicherweise unter milderen Bedingungen mit weniger toxischen oder teuren Reaktanten durchgeführt werden, und die Selektivität der funktionellen Gruppenpositionen wird verbessert. Diese Vorteile machen die C-H-Aktivierung für die Bildung von C-C-Bindungen im Vergleich zu klassischeren Methoden wie Kreuzkupplungsreaktionen wünschenswert.

Die Entwicklung von Katalysatoren für die C-H-Aktivierung erstreckt sich über die Übergangsmetalle, und der Oxidationszustand, die assoziierten Liganden und die Verfügbarkeit von Elektronen bestimmen Mechanismus und Wege.So reagieren beispielsweise hochvalente Metalle wie Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II)  über elektrophile Wege, während niedrigvalente, elektronenreiche Metalle wie Rh(I) oder Ir(I) bei C-H-Aktivierungsreaktionen durch oxidative Addition vorgehen. Die gerichtete C-H-Aktivierung zielt auf spezifische C-H-Bindungen ab und kann beispielsweise bei der Ortho-Metallierung und Funktionalisierung von aromatischen Kohlenwasserstoffen eingesetzt werden. Ob ein Metallatom chelatiert oder koordiniert ist, bestimmt die Positionsselektivität der funktionellen Gruppen.

Betrachtet man die C-H-Funktionalisierung im Allgemeinen, so führen Friedel-Crafts-Reaktionen und andere Alkylierungs- und Arylierungsreaktionen zur Funktionalisierung von C-H-Bindungen. Metallierungsreaktionen beinhalten häufig eine C-H-Aktivierung bei der Bildung von C-M-Bindungen. Die zahlreichen Kreuzkupplungsreaktionen funktionalisieren C-H-Bindungen und bei der Suzuki-Miyaura-Kupplung wird die Aktivierung/Metallisierung des C-H zur Bildung einer C-B-Bindung bei der Entwicklung der erforderlichen Organobor-Reaktanten genutzt. Weitere wichtige C-H-Aktivierungs-/Metallisierungsreaktionen sind die Bildung von C-Li-Bindungen bei Lithiierungsreaktionen.

Bei katalytischen Reaktionen gibt es eine Vielzahl von Variablen, die das angestrebte Ergebnis beeinflussen können. Abhängig vom verwendeten katalytischen Metall, den Liganden, den Reagenzien und den Reaktanten sind Temperatur, Druck, Mischung und Dosierungsraten entscheidend für das Ergebnis. Daher wird die Erforschung der Kinetik, des Mechanismus und der Thermodynamik katalytischer Reaktionen ebenso aktiv betrieben wie die Postulierung des katalytischen Zyklus. Dies erfordert eine sorgfältige Kontrolle der Reaktionsvariablen und die Fähigkeit, die Schlüsselspezies unter tatsächlichen Reaktionsbedingungen zu verfolgen.

Chemische Synthesen, bei denen die Aktivierung von C-H-Bindungen zum Einsatz kommt, sind eines der am intensivsten erforschten Gebiete in der Chemie. Das immer breiter werdende Spektrum der C-H-Aktivierungsreaktionen und der damit verbundenen Funktionalisierung von Kohlenstoffbindungen ist ein direktes Ergebnis des vertieften Verständnisses der Kinetik, des Mechanismus und der Pfade katalytischer Prozesse.

Die Erfassung hochwertiger Daten für diese Messungen erfordert eine präzise und genaue Kontrolle der grundlegenden Reaktionsparameter/Variablen, einschließlich Temperatur, Druck, Reaktandendosierung und Rührgeschwindigkeit. Die automatisierten chemischen Reaktoren EasyMax und OptiMax werden hierfür in akademischen und industriellen Labors eingesetzt. Die Möglichkeiten von EasyMax wurden kürzlich erweitert, um eine präzise Steuerung von Temperaturen bis zu -78 °C zu ermöglichen - selbst wenn sie unbeaufsichtigt sind, was den Gestaltungsspielraum für Reaktionen des Typs C-H-Aktivierung erweitert. EasyMax kann mit kalorimetrischen Funktionen (EasyMax HFCal) zur Messung der thermodynamischen Eigenschaften der Reaktion und für Sicherheitsüberlegungen ausgestattet werden.

Die Sicherheit, die durch die überlegene Reaktorkontrolle geboten wird, erleichtert das Vertrauen in die Messgenauigkeit der Reaktionsspezies, zu denen Reagenzien, Reaktanten, Katalysatorspezies, Katalysator-Liganden, transiente Zwischenprodukte und Nebenproduktverunreinigungen gehören.Datenreiche Experimente zur in situ Echtzeit-Verfolgung dieser Reaktionsspezies beschleunigen die Entwicklung kinetischer Parameter und unterstützen vorgeschlagene Reaktionsmechanismen, einschließlich katalytischer Zyklen. Wie in der chemischen Fachliteratur nachgewiesen, sind in situ FTIR Spektroskopie und Raman Spektroskopiein Echtzeit bewährte Methoden für ein tiefgreifendes Verständnis katalytischer Reaktionen. ReactIR- und ReactRaman-Analysatoren wurden speziell für die Analyse chemischer Reaktionen entwickelt und verfügen über eine Reihe von Einstichsonden und Durchflussmesszellen, die den breiten Temperatur- und Druckbereich abdecken, der für Untersuchungen zur C-H-Aktivierung und -Funktionalisierung häufig erforderlich ist. Wenn eine Offline-Analyse durch Chromatographie erforderlich ist, ist EasySampler eine automatisierte Probenahme-Technologie für die Inline-Erfassung, das Quenchen und die Verdünnung von Reaktionsproben. EasySampler ermöglicht die Entnahme von Proben unter Reaktionsbedingungen und beseitigt damit die Probleme, die mit der manuellen Probenahme bei chemischen Prozessen verbunden sind, die bei schwierigen Temperaturen, Drücken und/oder luftempfindlichen Reaktionen durchgeführt werden.

Die automatisierten Synthesereaktoren EasyMax und OptiMax sind Chemie-Workstations, die sich ideal für die Forschung, Entwicklung und Parameteroptimierung chemischer Reaktionen, einschließlich C-H-Aktivierung und Funktionalisierungsreaktionen, eignen. Die chemischen Reaktoren bieten eine präzise Steuerung praktisch aller Reaktionsvariablen im Zusammenhang mit C-H-Aktivierungsreaktionen, einschließlich solcher, die bei erhöhten oder subambienten Temperaturen durchgeführt werden.

• Kontrollieren und protokollieren Sie alle kritischen Parameter, einschließlich Reagenzien-Dosierrate, Temperatur, Mischung und Druck
• Ideal für die Durchführung von kinetischen und mechanistischen Untersuchungen, die für die Entwicklung von C-H-Aktivierungssynthesen entscheidend sind
• Bietet hervorragende Unterstützung für DoE-Studien und datenintensive Experimente, wie z.B. die Analyse der Reaktionsverlaufskinetik (RPKA)
• Vollständige Integration der in situ Echtzeit-Spektroskopie, einschließlich ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), sowie EasySampler für die automatisierte in situ ftir spektroskopie im Reaktor, wenn eine Offline-Analyse erforderlich ist
• Die iC-Software ermöglicht die automatische Durchführung und Steuerung aller Experimente und Peripheriegeräte sowie die vollständige Datenerfassung und -aufzeichnung

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki- Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359

Die Autoren untersuchten die Sicherheitsrisiken, die sich aus der Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung von Arylbromiden mit Vinylboronverbindungen ergeben.Insbesondere zeigte das thermische Profil, das für die Kreuzkupplung von 1-Brom-3-(trifluormethyl)benzol mit Kaliumvinyltrifluoroborat unter bestimmten Bedingungen aufgezeichnet wurde, eine signifikante Exothermie bei der Zugabe von katalytischem 1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)dichlorid [Pd(dppf)Cl2].Durch kalorimetrische Untersuchungen mit EasyMax stellten sie fest, dass sowohl die Reaktionsgeschwindigkeit als auch die Exothermie in wässrigen Systemen größer waren als unter wasserfreien Bedingungen, dass aber auch in Abwesenheit von Wasser die Größe der Exothermie und die Geschwindigkeit stark von den Reaktanten, Reagenzien, Lösungsmitteln und Katalysatoren abhingen. In einigen Fällen lag die maximale Temperatur der Reaktion über dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder führte zur Zersetzung des Reaktionsgemisches.

Es wurden weitere Untersuchungen zur spezifischen Quelle der Exothermie durchgeführt. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass die Polymerisation der Styrolprodukte mit Exothermien in Verbindung gebracht werden kann. Um festzustellen, ob die Polymerisation die Ursache sein könnte, wurden ReactIR-Messungen eingesetzt, um den Verbrauch des Ausgangsmaterials nach der Zugabe von Pd(dppf)Cl2 zu verfolgen, und es wurde festgestellt, dass dies mit der beobachteten Wärmeumwandlung korreliert. Das Gemisch wurde dann über einen längeren Zeitraum unter den Reaktionsbedingungen gehalten und die ReactIR-Verfolgung zeigte keine Produktpolymerisation, so dass diese mögliche Ursache ausgeschlossen werden konnte.

Die Forscher waren daran interessiert, das kinetische Profil und den Mechanismus der Verunreinigungsbildung zu verstehen und den Endpunkt dieser palladiumkatalysierten C-H-Aktivierungsreaktion zu bestimmen. Sie fanden heraus, dass die Reaktion ins Stocken gerät, wenn Sauerstoff in den Kopfraum des Reaktors gelangt, und dass ein Sauerstoffgehalt von 5000 ppm zu einer 50 %igen Verlängerung der Reaktionszeit führt. Sie verwendeten einen EasySampler, um die Möglichkeit einer versehentlichen Einführung von O₂ bei der Probenahme der Reaktionsmischung für die UPLC-Analyse auszuschließen. EasySampler ist eine automatisierte Inline-Technologie für die Entnahme und das Quenchen von zeitlich begrenzten, repräsentativen Proben aus Reaktionen, einschließlich Reaktionen bei niedriger oder erhöhter Temperatur, heterogenen Reaktionen oder luftempfindlichen Reaktionen. Für diese Reaktion wurde EasySampler für die Entnahme und das Quenchen von 12 Proben über einen Zeitraum von 24 Stunden verwendet.

Das von der UPLC erzeugte Reaktionsprofil lieferte Einblicke in die Zusammenhänge der in der Mischung beobachteten Verunreinigungen und machte insbesondere die Notwendigkeit einer kurzen Reaktionszykluszeit deutlich. Auf der Grundlage dieser Informationen waren die Forscher in der Lage, schnell prozessinterne Kontrollen einzustellen, um die Reaktionszeit mit dem primären Umsatz und dem Gehalt an Verunreinigungen in Beziehung zu setzen. Sie stellten fest, dass die Temperatur des Reaktionssystems auf 20 °C gesenkt werden muss, um die Bildung von Cyanoverunreinigungen zu vermeiden, wenn das Produkt nach etwa 7 bis 8 Stunden einen maximalen Umsatz erreicht. Wenn das Gemisch zu lange gerührt wird, bildet sich das Des-CN-Nebenprodukt plötzlich und kann in den nachfolgenden Aufarbeitungs- und Reaktionsschritten nicht mehr leicht entfernt werden.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. The Power of Iodane-Guided CH Coupling: Eine Gruppentransferstrategie, bei der ein Halogen für sein Geld arbeitet. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A.,Robinson, A., Lynam, J.M. & Fairlamb, I.J.S. Mechanistic Insight into Catalytic Redox-Neutral C-H Bond Activation Involving Manganese(I) Carbonyls: Catalyst Activation, Turnover, and Deactivation Pathways Reveal an Intricate Network of Steps. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316-2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, A.L., et al., Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics 2019, 38, 129-137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Vermächtnis, C.J., Greenaway, F.T., Emmert, M.H. Mechanistic Insights into Fe Catalyzed α-C-H Oxidations of Tertiary Amines. ChemRxiv, 2019. http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al., Dual Gold/Silver Catalysis Involving Alkynylgold(III) Intermediates Formed by Oxidative Addition and Silver-Catalyzed C-H Activation for the Direct Alkynylation of Cyclopropenes. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133. https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, M.S. & Emmert, M.H., Photoredox-Catalyzed Cα-H Cyanation of Unactivated Secondary and Tertiary Aliphatic Amines: Late-Stage Functionalization and Mechanistic Studies, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, H.M.L. Metal-Free C-H Functionalization of Alkanes by Aryldiazoacetates, Org. Lett. 2017, 19, 770-773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, R.D. Radical C-H Fluorierung Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors. Org. Lett. 2017, 19(11), 2949-2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W. Copper-Catalyzed Aerobic Oxygenation of Benzylpyridine N-Oxides and Subsequent Post-Functionalization. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. & Schoenebeck, F., Factors That Control C-C Cleavage versus C-H Bond Hydroxylation in Copper-Catalyzed Oxidations of Ketones with O2. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518-526.
• Estes, D.P. et al., C-H Activation on Co,O Sites: Isolated Surface Sites versus Molecular Analogs. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987-14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel-Crafts Alkylierung with Simple Alkenes. Org. Lett. 2016, 18(5), 912-915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, R.A., Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I. Synthesis of substituted tetrahydroisoquinolines by lithiation then electrophilic quench. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P., Horan, R.A.J, Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O. C-H Arylation of Heterocyclic N-Oxides Through in Situ Diazotisation Of Anilines without Added Promoters: A Green And Selective Coupling Process. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1283-1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku & Y., Kanai, M. Copper-catalyzed intermolecular C(sp3)-H bond functionalization towards the synthesis of tertiary carbamates, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., et al., Enantioselective, palladium-catalyzed α-arylation of N-Boc pyrrolidine: in situ react IR spectroscopic monitoring, scope, and synthetic applications, J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. doi: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dormer, P.G., Chen, C-y. & Campos, K.R. Enantioselective, Palladium-Catalyzed r-Arylation of N-Boc-pyrrolidine. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T.H., Qiu, Y. & Ackermann, L. Electrocatalytic C-H Activation. ACS Catal. (2018), 8(8), 7086-7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. C-H bond functionalization reactions enabled by photobiocatalytic cascades, Green Synth. Catal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. et al. C-H activation. Nat Rev Methods Primers (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, R.J. Special Section on Transition Metal Catalyzed Synthesis of Medicinally Relevant Molecules Transition metal catalyzed C-H activation for the synthesis of medicinally relevant molecules: A Review. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G. Metal-catalyzed CH activation/functionalization: The fundamentals. J. Mol. Catal. A: Chemical (2017), 426, Teil B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y. Recent advances in light-driven C-H bond activation and building C-C bonds with CO₂ as a feedstock for carbon capture and utilization technology, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W. C-H Activation and Conversion in Organic Compounds: A Review (2021). J. Analysis & Computation, XV(XI).
• Das NSF Zentrum für Selektive C-H Funktionalisierung, CCHF | Home (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., 3d Transition Metals for C-H Activation, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192-2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., C-H Activation: Toward Sustainability and Applications, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245-261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X., und Chao-Jun Li, C-J. Reaktionen von C-H-Bindungen in Wasser Chem. Rev. 2007, 107, 2546-2562. 10.1021/cr050980b
• Ackermann, L., Metalla-elektrokatalysierte C-H-Aktivierung durch erdabundante 3d-Metalle und darüber hinaus. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84-104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. & Dunetz, J.R. Large-Scale Applications of Transition Metal-Catalyzed Couplings for the Synthesis of Pharmaceuticals. Chem. Rev. 2011, 111, 2177-2250