Suzuki and Related Cross-Coupling Reactions

Key C-C Bond-Forming Reactions in Molecular Synthesis

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Was sind Suzuki-Reaktionen und verwandte Kreuzkupplungsreaktionen?

Kreuzkupplungsreaktionen und insbesondere die Suzuki-Reaktion gehören zu den weit verbreiteten Synthesemethoden zur Schaffung neuer C-C-Bindungen, um komplexere Moleküle aus kleineren Molekülen zu bilden. Bei der Suzuki-Reaktion oder Suzuki-Miyaura-Reaktion werden eine Organoborverbindung und ein Organohalogenid in Gegenwart einer Base unter Verwendung eines Palladiumkomplexes als Katalysator kreuzgekuppelt. Die Reaktion wird in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt, um z.B. aromatische Ringstrukturen zu verknüpfen und komplexere Zwischenverbindungen für die Wirkstoffsynthese herzustellen. Zu den verwandten Kopplungsreaktionen gehören Negishi und Heck, bei denen ebenfalls Übergangsmetallkomplexe als Katalysatoren in Kreuzkupplungsreaktionen eingesetzt werden. Bei der Negishi-Reaktion werden Organohalogenide mit Organozinkverbindungen gekoppelt, um C-C-Bindungen zu bilden, während bei der Heck-Reaktion ein Palladiumkatalysator verwendet wird, um ein ungesättigtes Halogenid mit einem Alken zu koppeln, wodurch ein substituiertes Alken entsteht.

Es gibt eine Reihe weiterer Reaktionen, bei denen C-C-Bindungen in kreuzgekoppelten Produkten gebildet werden. Bei der Kumada-Corriu-Kopplung werden ein Grignard-Reagenz und ein organisches Halogenid mit Palladium oder Nickel gekoppelt. Bei der Sonogashira-Reaktion werden ein Palladium-Katalysator und ein Kupfer-Co-Katalysator verwendet, um ein Alkin und ein Aryl- oder Vinylhalogenid kreuzweise zu koppeln.

Was sind gängige Kreuzkupplungsreaktionen?

Im Allgemeinen können gängige Kreuzkupplungsreaktionen entweder als katalysierte Reaktionen oder als nicht katalysierte Reaktionen klassifiziert werden. Bei katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen wird typischerweise ein Übergangsmetall wie Palladium, Zink oder Nickel verwendet, das mit einer Vielzahl von Liganden komplexiert ist. Die Grignard-Reaktion ist ein Beispiel für eine nicht katalysierte C-C-Bindungssynthese.

Zu den katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen gehören:

Suzuki-Miyaura - Koppelt Boronsäuren, Bor-Ester, Boran mit Alkyl- oder Arylhalogeniden
Negishi - Kopplung von Organozinkverbindungen mit Organohalogeniden
Heck - Koppelt ein ungesättigtes Halogenid mit einem Alken
Kumada-Corriu - Koppelt Grignard-Reagenz mit Organohalogeniden
Stille - Koppelt organische Halogenide mit zinnorganischen Verbindungen
Sonogashira - Koppelt endständiges Alkin und ein Aryl- oder Vinylhalogenid.
Hayashi-Miyaura - koppelt Bis(pinacolato)diboron (B2pin2) mit Arylhalogeniden und Vinylhalogeniden

Wie funktioniert die Suzuki-Miyaura-Kopplungsreaktion?

Bei der Suzuki - oder Suzuki-Miyaura - Reaktion werden eine Organoboronsäure und ein Organohalogenid mit Hilfe eines Palladiumkomplexes als Katalysator in Gegenwart einer Base kreuzgekoppelt. Die Reaktion wird in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt, um z.B. aromatische Ringstrukturen zu verknüpfen und komplexere Zwischenverbindungen für die Wirkstoffsynthese zu erzeugen.

Es gibt drei grundlegende Prozesse, die bei einer Suzuki Reaktion ablaufen. Im ersten Schritt wird eine Pd(II)-Zwischenverbindung durch oxidative Addition eines Pd(0)-Komplexes mit einer Arylhalogenid-Spezies gebildet. Als nächstes reagiert die Organoboranverbindung in Gegenwart einer Base mit der Pd(II)-Zwischenverbindung und bildet über Transmetalisierung einen zweiten Zwischenkomplex. Schließlich wird das Produkt durch reduktive Eliminierung gebildet und der ursprüngliche Pd(0)-Komplex wird wiederhergestellt.

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Warum sind Suzuki-Reaktionen und verwandte Kreuzkupplungsreaktionen so wichtig?

Kreuzkupplungsreaktionen gehören zu den am häufigsten verwendeten Methoden, um C-C-Bindungen sowie C-H-, C-N-, C-O-Bindungen usw. zu bilden. Aus diesem Grund sind Kreuzkupplungsreaktionen in der Pharma-, Polymer- und Natursynthese wichtig. Im Falle der weit verbreiteten Suzuki-Reaktion bietet diese Synthesemethode zahlreiche Vorteile:

Milde Reaktionsbedingungen mit guten Ausbeuten
Stabil in Luft und Wasser
Geringe Toxizität; unterstützt die grüne Chemie
Nützlich für ein breites Spektrum an funktionellen Gruppen
Hohe Stereoselektivität der Reaktion
Kann leicht in teleskopierten Reaktionen verwendet werden
Große Vielfalt an verfügbaren Organoborverbindungen
Palladiumkomplexe mit einer Vielzahl von Liganden verfügbar

Die Heck-Reaktion ist auch für kommerzielle Anwendungen von Bedeutung. So wurden beispielsweise bei der Synthese der Arzneimittel Montelukast (Asthma), Naproxen (NSAID), Eletriptan (Migräne) und Rilpivirin (HIV) Heck-Reaktionen eingesetzt. Die Sonogashira-Reaktionen wurden bei der Synthese von Terbinafin (Fungizid) verwendet. Die Negishi-Reaktion wird aufgrund der Toxizität der Stannane und der Wasser-/Sauerstoffempfindlichkeit normalerweise nicht für die Synthese im großen Maßstab verwendet, hat sich aber bei der Synthese von Naturstoffen als sehr nützlich erwiesen.

Suzuki und verwandte Kreuzkupplungsreaktionen Technologie

Technologie für Suzuki und verwandte Kreuzkupplungsreaktionen

Ein Grund für die zunehmende Verbreitung der Suzuki-Kupplung und verwandter Reaktionen ist die wachsende Forschung, Entwicklung und Verfügbarkeit neuartiger Organoborverbindungen und Übergangsmetall-Katalysatorkomplexe. In-situ-Vibrationen liefern wichtige Informationen bei der Synthese dieser Reagenzien und Katalysatoren im Hinblick auf Aktivität und Struktur, z.B. wie die Liganden gebunden sind. Darüber hinaus werden Zwischenprodukte, die bei Kopplungsreaktionen entstehen, durch In-situ-Vibrationsspektroskopie beobachtet und identifiziert. Bei der chemischen prozessentwicklung und beim Scale-up führt die Untersuchung der Auswirkungen von Reaktionsvariablen wie Temperatur, Dosierrate und Rühren auf Kopplungsreaktionen zu optimierten Synthesen.

Aus diesen Gründen sind ReactIR und ReactRaman in-situ Vibrationsspektroskopie wertvolle Werkzeuge für die Untersuchung von Suzuki-Reaktionen und verwandten Kopplungsreaktionen. Zur Gewährleistung der Prozesssicherheit und zur Unterstützung von Studien über die Auswirkung von Reaktionsvariablen sind EasyMax und EasyMax HFCal außerdem wichtig für die Quantifizierung von Reaktionskinetik und Thermodynamik. In Situationen, in denen Reaktionsproben für Offline-Tests benötigt werden, bietet EasySampler eine unbeaufsichtigte, automatische Probenentnahme und Verdünnung - ohne die Reaktion zu stören.

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Applikationen

Kumada-Corriu C-C-Kopplung zur Synthese von Heterocyclen

Die Autoren berichten über die Verwendung von Grignard-Reagenzien (RMgX), die in situ aus den Knochel-Hauser-Derivaten der Arylmagnesiumhalogenide TMPMgCl-LiCl und TMP2Mg-2LiCl in einer teleskopierten Kumada-Corriu C-C-Kopplung von Heterocyclen mit Iod- oder Brombenzolverbindungen erzeugt werden. Diese schnelle Reaktion wird unter milden Bedingungen, einschließlich Umgebungstemperaturen, durchgeführt und ist eine effektive Alternative zur Transmetalisierung mit Zinksalzen unter Negishi-Kopplungsbedingungen.

ReactIR verfolgte die Deprotonierung einer Pyrazolopiperidin-Verbindung zur Bildung eines Metallo-Pyrazolopiperidin-Zwischenprodukts und zeigte, dass dieses Zwischenprodukt über einen Zeitraum von 14 Stunden eine gute Stabilität aufwies. ReactIR wurde dann verwendet, um die Umwandlung des Zwischenprodukts in die Kumada-Corriu-gekoppelte Produktverbindung zu verfolgen. Die in situ FTIR-Informationen zeigten, dass sowohl die Deprotonierung als auch die Kopplung schnell erfolgen.

Kyle Clagg, Sara Hold, Archana Kumar, Stefan G. Koeniga, Remy Angelaud, "A Telescoped Knochel-Hauser / Kumada-Corriu Coupling Strategy to Functionalized Aromatic Heterocycles", Tetra. Let., 2019, 60(1), 5-7

Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit Kreuzkupplungsreaktionen nach Suzuki-Miyaura

Die Autoren untersuchten die Sicherheitsrisiken, die sich aus der Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung von Arylbromiden mit Vinylboronverbindungen ergeben.Insbesondere zeigte das thermische Profil, das für die Kreuzkupplung von 1-Brom-3-(trifluormethyl)benzol mit Kaliumvinyltrifluoroborat unter bestimmten Bedingungen aufgezeichnet wurde, eine signifikante Exothermie bei Zugabe von katalytischem 1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)-dichlorid [Pd(dppf)Cl2].Durch kalorimetrische Untersuchungen mit EasyMax stellten sie fest, dass sowohl die Reaktionsgeschwindigkeit als auch die Exotherme in wässrigen Systemen größer waren als unter wasserfreien Bedingungen, dass aber auch in Abwesenheit von Wasser die Größe der Exotherme und die Geschwindigkeit stark von den Reaktanten, Reagenzien, Lösungsmitteln und Katalysatoren abhingen. In einigen Fällen lag die maximale Temperatur der Reaktion über dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder führte zur Zersetzung der Reaktionsmischung.

Es wurden weitere Untersuchungen zur spezifischen Quelle der Exothermie durchgeführt. In früheren Arbeiten wurde gezeigt, dass die Polymerisation der Styrolprodukte mit der Exothermie in Verbindung gebracht werden kann.Um festzustellen, ob die Polymerisation die Ursache sein könnte, wurden ReactIR-Messungen eingesetzt, um den Verbrauch des Ausgangsmaterials nach der Zugabe von Pd(dppf)Cl2 zu verfolgen, und es wurde festgestellt, dass dies mit der beobachteten Wärmeumwandlung korreliert. Das Gemisch wurde dann über einen längeren Zeitraum unter den Reaktionsbedingungen gehalten und die ReactIR-Verfolgung zeigte keine Produktpolymerisation, so dass diese mögliche Ursache ausgeschlossen werden konnte.

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, und Fangzheng Li, Organic Process Research & Development 2018 22 (3), 351-359

Bildung von Aren-Diazonium-Salzen und Heck-Matsuda-Reaktion

Die Autoren berichten über den Einsatz von in situ FTIR spektroskopie bei der Optimierung der Heck-Matsuda-Reaktion, einer palladiumkatalysierten Synthese, die Olefine mit Arylgruppen kreuzt. Im Gegensatz zu Reaktionen, die Alkylhalogenide verwenden, werden bei der Heck-Matsuda-Reaktion Aren-Diazoniumsalze verwendet, die mit den entsprechenden Olefinen umgesetzt werden. Diese Reaktionen werden unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt, jedoch kann eine unzureichende Überwachung der Diazoniumsalzbildung zu Sicherheitsproblemen führen.Daher verfolgt das ReactIR die teleskopierte Reaktion, bei der das Aren-Diazoniumsalz in situ synthetisiert wird, gefolgt von der Zugabe des Olefins und des Palladiumacetat-Katalysators zur Bildung des gekoppelten Produkts.IR-Banden bei 1020 cm-1 (C-O) und 1640 cm-1 (C=C) wurden dem Palladiumkomplex zugeordnet. Nach Zugabe von Wasser verschwanden diese Banden und eine neue Bande bei 1740 cm-1 (C=O) erschien, was darauf hindeutet, dass der Alken-Palladium-Komplex über eine Keto-Enol-Tautomerisierung in das Aldehydprodukt umgewandelt wurde.

K. Sateesh Reddy, Bandi Siva, S. Divya Reddy, N. Reddy Naresh, T. V. Pratap, B. Venkateswara Rao, Yi-An Hong, B. Vijaya Kumar, A. Krishnam Raju, P. Muralidhar Reddy, Anren Hu, "In Situ FTIR Spectroscopic Monitoring of the Formation of the Arene Diazonium Salts and Its Applications to the Heck-Matsuda Reaction", Molecules 2020, 25, 2199

Publikationen

Suzuki und verwandte Kreuzkupplungsreaktionen in Publikationen

Erran Song, Jiong Wang, Tiesheng Li, Wuduo Zhao Minghua Liu, Yangjie, Wu, "Novel ordered cyclopalladated aryl imine monolayers-Structure Designing for Enhancing Catalytic Performance", Molecular Catalysis, 2020, 482, 110671

K. Sateesh Reddy, Bandi Siva, S. Divya Reddy, N. Reddy Naresh, T. V. Pratap, B. Venkateswara Rao, Yi-An Hong, B. Vijaya Kumar, A. Krishnam Raju, P. Muralidhar Reddy, Anren Hu, "In situ FTIR Spectroscopic Monitoring of the Formation of the Arene Diazonium Salts and Its Applications to the Heck-Matsuda Reaction", Molecules 2020, 25, 2199

Matelienė (geb. Dauksaîtė), Jan Knaup, Frank von Horsten, Xiaoting Gu, Heiko Brunner, "Benign Arylations of Dimethyl Itaconate via Heck-Matsuda Reaction Utilizing in-Situ Generated Palladium on Aluminum Oxide", EurJOC, 2020, 1, 127-135

Pingping Huang, Erran Song, Yimeng Sun, Tiesheng Li, Donghui Wei, Minghua Liu, Yangjie Wu, "Schiff-based Pd(II)/Fe(III) bimetallic self-assembly monolayer---preparation, structure, catalytic dynamic and synergistic, Molecular Catalysis, 2019, 469, 75-86

Qiang Yang, Nicholas R. Babij, Steffen Good, "Potentielle Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit Pd-katalysierten Kreuzkupplungsreaktionen", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 12, 2608-2626

Weili Shang, Xiangfeng Zeng, Tiesheng Li, Wenjian Xu, Donghui Wei, Minghua Liu, Yangjie Wu "Kontrollierte Verteilung des aktiven Zentrums zur Steigerung der katalytischen Aktivität einer geordneten Pd/Co katalytischen Nano-Monolage", J. Catalysis, 2019, 376, 228-237

Qiang Yang, Neeraj Sane, Daniel Klosowski, Melissa Lee, Tay Rosenthal, Nick X. Wang, Eric Wiensch, "Mizoroki-Heck Cross-Coupling of Bromobenzenes with Styrenes: Another Example of Pd-Catalyzed Cross-Coupling with Potential Safety Hazards", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 10, 2148-2156

Kyle Clagg, Sara Hold, Archana Kumar, Stefan G. Koeniga, Remy Angelaud, "A Telescoped Knochel-Hauser / Kumada-Corriu Coupling Strategy to Functionalized Aromatic Heterocycles", Tetra. Let., 2019, 60(1), 5-7

Satoshi Nakane, Sho Yoshinaka, Shoutaro Iwase, Yoshihiro Shuto, Paul Bunse, Bernhard Wunsch, Shinji Tanaka, Masato Kitamura, "Synthesis of fluspidine via asymmetric NaBH4 reduction of silicon enolates of β-keto esters", Tetrahedron 2018, 74(38), 5069-5084

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki- Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359

Indrek Kalvet, Gulliaume Magnin, Franziska Schoenebeck, "Rapid Room-Temperature, Chemoselective Csp2 - Csp2 Coupling of Poly(pseudo)halogenated Arenes Enabled by Palladium(I) Catalysis in Air", Angew. Chem. Int. Ed. , 2017, 56, 1581-1585

Jesús A. Molina de la Torre, Ana C. Albéniz, "α-Diimine-Palladium Complexes Incorporated in Vinylic Addition Polynorbornenes: Synthesis and Catalytic Activity", Eur. J. Inorg. Chem. 2017, 2911-2919

Ziqian Xue, Pingping Huang, Tiesheng Li, Pengxiao Qin, Dan Xiao, Minghua Liu, Penglei Chen, Yangjie Wu, "A novel "tunnel-like" cyclopalladated arylimine catalyst immobilized on graphene oxide nano-sheet", Nanoscale, 2017, 9, 781

Jesús A. Molina de la Torre, Ana C. Albéniz, "Vinylic Addition Polynorbornene as a Support for N-Heterocyclic Carbene Palladium Complexes: Catalytic Activity in C-C Cross- Coupling Reactions", ChemCatChem, 2016, 8(13), 2241-2248

Chengxi Li, Tianyu Chen, Bowen Li, Guolan Xiao, Wenjun Tang, "Efficient Synthesis of Sterically Hindered Arenes Bearing Acyclic Secondary Alkyl Groups by Suzuki-Miyaura Cross-Couplings", Angew. Chem, 2015, 54(12), 3792-3796

Josep Llaveria, Daniele Leonori ,Varinder K. Aggarwal, "Stereospecific Coupling of Boronic Esters with N-Heteroaromatic Compounds", J. Am. Chem. Soc. 2015, 137(34), 10958-10961

Chengxi Li, Guolan Xiao, Qing Zhao, Huimin Liu, Tao Wang, and Wenjun Tang, " Sterically Demanding Aryl-Alkyl Suzuki-Miyaura Coupling", Org. Chem. Front, 2014, 1, 225-229

Ciril Jimeno, Ute Christmann, Eduardo C. Escudero-Adn, Ramon Vilar, Miquel A. Perics, "Studies on the Amination of Aryl Chlorides with a Monoligated Palladium Catalyst: Kinetic Evidence for a Cooperative Mechanism", Chem. Eur. J. 2012, 18, 16510 - 16516

A. Stephen K. Hashmi, Christian Lothschütz, Constantin Böhling, Frank Rominger, "From Isonitriles to Carbenes: Synthese von neuen NAC- und NHC-Palladium(II)-Verbindungen und ihre katalytische Aktivität", Organometallics 2011, 30(8), 2411-2417

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