Suzuki Meccanismi di Reazioni di Accoppiamento Incrociato

Le reazioni di accoppiamento incrociato, e la reazione di Suzuki in particolare, sono tra i metodi sintetici ampiamente utilizzati per creare nuovi legami C-C per formare molecole più complesse da molecole più piccole.  Nella reazione di Suzuki, o reazione di Suzuki-Miyaura, un composto organoboronico e un organoalogenuro sono accoppiati in presenza di una base utilizzando un complesso di palladio come catalizzatore. La reazione viene utilizzata nell'industria farmaceutica per collegare, ad esempio, le strutture degli anelli aromatici per creare composti intermedi più complessi utilizzati nella sintesi degli API. Le reazioni di accoppiamento correlate includono Negishi e Heck, che utilizzano anche complessi di metalli di transizione come catalizzatori nelle reazioni ad accoppiamento incrociato.  La reazione di Negishi accoppia organoalogenuri con composti di organozinco per formare legami C-C, mentre la reazione di Heck utilizza un catalizzatore di palladio per accoppiare un alogenuro insaturo con un alchene, formando un alchene sostituito. 

Ci sono un certo numero di altre reazioni che formano legami C-C nei prodotti accoppiati in modo incrociato.  Nell'accoppiamento di Kumada-Corriu, un reagente di Grignard e un alogenuro organico sono accoppiati usando palladio o nichel. La reazione di Sonogashira utilizza un catalizzatore di palladio e un co-catalizzatore di rame per accoppiare in modo incrociato un alchino e un alogenuro arilico o vinilico.  

In generale, le reazioni di accoppiamento incrociato comunemente utilizzate possono essere classificate come reazioni catalizzate o non catalizzate.  Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate utilizzano tipicamente un metallo di transizione come palladio, zinco, nichel complessato con una varietà di leganti. La reazione di Grignard è un esempio di sintesi di un legame C-C non catalizzato.

Le reazioni di accoppiamento incrociato catalizzate includono:

• Suzuki–Miyaura – Accoppia acidi boronici, esteri di boro, borano con alogenuri alchilici o arilici
• Negishi – Accoppia composti organozincanti con organoalogenuri
• Diamine – Accoppia l'alogenuro insaturo con un alchene
• Kumada-Corriu – Accoppia il reagente di Grignard con gli organoalogenuri
• Stille – Accoppia alogenuri organici con composti organostannici
• Sonogashira – Coppia alchino terminale e un alogenuro arilico o vinilico.
• Hayashi-Miyaura - coppie bis(pinacolato)diboro (B2pin2) con alogenuri arilici e alogenuri vinilici

Nella reazione di Suzuki-Miyaura, un acido organoboronico e un organoalogenuro vengono accoppiati utilizzando un complesso di palladio come catalizzatore in presenza di una base. La reazione viene utilizzata nell'industria farmaceutica per collegare, ad esempio, le strutture degli anelli aromatici per creare composti intermedi più complessi utilizzati nella sintesi degli API.

Ci sono tre processi di base che si verificano in una reazione di accoppiamento Suzuki. Nella prima fase, un composto intermedio di Pd(II) si forma mediante l'addizione ossidativa di un complesso di Pd(0) da parte di una specie di alogenuro arilico. Successivamente, in presenza di una base, il composto organoborano reagisce con la specie intermedia Pd(II) e forma un secondo complesso intermedio tramite transmetalazione. Infine, il prodotto si forma per eliminazione riduttiva e il complesso Pd(0) originale viene ristabilito. 

Le reazioni di accoppiamento incrociato sono tra i metodi più utilizzati per ottenere il legame C-C e la formazione di legami C-H, C-N, C-O, ecc.  Per questo motivo, le reazioni di accoppiamento incrociato sono importanti nelle applicazioni farmaceutiche, polimeriche e di sintesi naturale. Nel caso della reazione di Suzuki, ampiamente adattata, ci sono numerosi vantaggi di questo metodo di sintesi:

• Condizioni di reazione miti con buone rese
• Stabile in aria e in acqua
• Bassa tossicità; supporta la chimica verde
• Utile con un'ampia gamma di gruppi funzionali
• Elevata stereoselettività di reazione
• Può essere facilmente utilizzato nelle reazioni telescopiche
• Ampia varietà di composti organoboronici disponibili
• Complessi di palladio disponibili con una serie di leganti 

La reazione di Heck è importante anche nelle applicazioni commerciali. Ad esempio, i prodotti farmaceutici montelukast (asma), naprossene (FANS), eletriptan (emicrania) e rilpivirina (HIV) hanno tutti utilizzato le reazioni di Heck nella loro sintesi. Le reazioni di Sonogashira sono state utilizzate nella sintesi della terbinafina (fungicida). La reazione di Negishi non è tipicamente utilizzata per la sintesi su larga scala a causa della tossicità associata agli stannani e della sensibilità all'acqua/ossigeno, ma si è dimostrata molto utile nella sintesi di prodotti naturali. 

Parte del motivo per cui l'ambito sempre più ampio dell'accoppiamento Suzuki e delle reazioni correlate è l'espansione della ricerca, dello sviluppo e della disponibilità di nuovi composti organobororici e complessi di catalizzatori di metalli di transizione. La vibrazione in situ fornisce informazioni importanti nella sintesi di questi reagenti e catalizzatori per quanto riguarda l'attività e la struttura, come ad esempio il modo in cui i ligandi sono legati. Inoltre, gli intermedi che si formano durante le reazioni di accoppiamento vengono osservati e identificati mediante spettroscopia vibrazionale in situ. Nello sviluppo e nello scale-up di processi chimici, lo studio dell'effetto di variabili di reazione come la temperatura, la velocità di dosaggio e l'agitazione sulle reazioni di accoppiamento porta a sintesi ottimizzate.

Per questi motivi, la spettroscopia vibrazionale in situ ReactIR e ReactRaman sono strumenti preziosi nello studio di Suzuki e delle relative reazioni di accoppiamento. Inoltre, per garantire la sicurezza del processo e per supportare gli studi sull'effetto delle variabili di reazione, EasyMax e EasyMax HFCal sono importanti per quantificare la cinetica e la termodinamica di reazione. Nelle situazioni in cui sono necessari campioni di reazione per i test offline, EasySampler fornisce la rimozione e la diluizione automatica e automatica del campione, senza disturbare la reazione.

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