Reazioni di litiazione e organolitio

La litilazione si riferisce al processo mediante il quale un atomo di litio sostituisce un atomo di idrogeno in una molecola organica. La molecola risultante è descritta come un composto di organolitio. Il legame C-Li è altamente polarizzato, l'atomo di carbonio è ricco di elettroni e quindi i composti organolitici sono fortemente basici e nucleofili. Di conseguenza, le litiazioni e le reazioni di organolitio sono tra le più importanti nella sintesi organica e sono utili nella sintesi di molecole complesse (ad esempio la costruzione di legami C-C).

I reagenti organolitio sono utilizzati per lo scambio litio-alogeno, l'ortometallizzazione e per produrre altri organometallici nucleofili, come i reagenti del boro. Gli stessi reagenti organolitio sono prodotti, ad esempio, mediante scambio alogeno-metallo, litiazione di alogenuri organici o deprotonazione di molecole alchiliche o ariliche.

I composti organolitici hanno una gamma di reattività, ma tutti sono sensibili all'acqua e all'ossigeno e in alcuni casi, come il t-butil litio, sono piroforici. Le strutture dei reagenti organolitio sono piuttosto variabili e la relazione della struttura con la reattività e il meccanismo nelle reazioni dipende fortemente dallo specifico reagente organolitio e da variabili come il solvente e la temperatura. Poiché appartengono a classi di composti considerati carenti di elettroni, i composti di orgnaolitio formano tipicamente aggregati e polimeri in soluzione.

Ad esempio, la diisopropilamide di litio (LDA) è un reagente comunemente usato con una struttura che dipende dal solvente e dalla temperatura. È altamente polare e forma aggregati che dipendono strutturalmente dal tipo di soluzione. L'LDA è un dimero solvatato nel tetraidrofurano, ma nei solventi non polari forma oligomeri dipendenti dalla temperatura (es. trimeri, tetrameri, pentameri, ecc.). Come altro esempio, il t-butillitio esiste come tetramero con una struttura simile a quella cubana.

A causa della natura sensibile dei reagenti organolitio (sensibili all'aria, all'umidità e/o alla temperatura), la caratterizzazione delle reazioni che coinvolgono questo tipo di reagenti è difficile con i metodi di analisi offline. La spettroscopia FTIR in tempo reale e in situ fornisce un metodo diretto per tracciare e monitorare la meccanica di reazione (inizio, intermedio, punto finale e cinetica di reazione complessiva), mantenendo un ambiente di reattore chiuso e a temperatura. 

I reagenti organolitio (RLi) sono generalmente basi forti in grado di deprototonare la maggior parte dei composti idrocarburici. In questo ruolo, sono più reattivi delle ammidi di litio o dei reagenti di Grignard. Grazie alla loro straordinaria basicità, sono tra i reagenti più importanti e ampiamente utilizzati sia in sintesi organiche che inorganiche. I reagenti organolitio depronano facilmente gli acidi deboli come aldeidi, chetoni, esteri, alcoli, ammine, idrocarburi aromatici e alifatici. L'N-butillitio è comunemente usato per avviare la polimerizzazione degli elastomeri. Quando formano un legame con un atomo di carbonio, i reagenti organolitio agiscono come nucleofili. Ad esempio, la reazione dei reagenti organolitio con i gruppi carbonilici elettrofili nelle aldeidi e nei chetoni provoca la formazione di legami C-C. Alcuni complessi organolitiologici sono eccellenti nel dirigere la sostituzione per sintetizzare composti regioselettivi, diastereoselettivi ed enantioselettivi.

Ad esempio, per quanto riguarda la reattività, all'aumentare della sostituzione degli idrocarburi alifatici, l'acidità diminuisce e quindi il terz-butillitio è una base molto più forte del metillitio. Per questi reagenti organolitio comunemente usati, la basicità è la seguente: fenillitio < metillitio < n-butillitio < s-butillitio < t-butillitio. La basicità dei composti di alchillitio è influenzata da altre molecole presenti. Ad esempio, mentre l'n-butillitio non è abbastanza basico per deprotonare i composti aromatici, l'aggiunta di tetrametiletilendiammina (TMEDA) ne aumenta la basicità per formare areni litiati.

Il litio metallico è un forte agente riducente e reagisce con gli alogenuri organici per formare i composti alchillitici semplici ma ampiamente utilizzati come l'n-butillitio.

Nel caso in cui la reazione di litiazione sia troppo lenta o non selettiva, vengono impiegate reazioni di scambio litio-metallo. Queste transmetallazioni avvengono rapidamente e vengono effettuate a basse temperature poiché spesso vengono prodotti reagenti organolitio meno stabili. Queste reazioni di scambio sono particolarmente efficaci nella sintesi di composti arilici di litio.

Se il composto del substrato ha un idrogeno acido, la litiazione è un mezzo efficace per creare un reagente organolitio. Essenzialmente, questa è una reazione di tipo acido-base. Un'ampia gamma di reagenti di organolitio funzionalizzati può essere sintetizzata tramite litiazione, utilizzando n-BuLi o alchil litio con basicità più elevata, s-BuLi e t-BuLi. 

I ricercatori della Cornell University* hanno dimostrato per la prima volta l'uso di ReactIR per la litiazione studiando le reazioni estere-enolizzazione mediate da LDA. Poiché le reazioni all'organolitio vengono spesso eseguite a basse temperature e sono sensibili all'aria e all'umidità, le misurazioni FTIR in situ tramite ReactIR si sono dimostrate particolarmente preziose per lo studio di questa importante classe di reazioni. Negli ultimi due decenni, sono apparsi numerosi articoli che raccontano l'uso di questa tecnologia per studiare le litiazioni e altre reazioni dell'organolitio.

I reattori chimici a bassa temperatura consentono di eseguire reazioni a temperature fino a -90°C. EasyMax LT consente il controllo automatizzato e non presidiato delle variabili di reazione per la chimica dell'organolitio a bassa temperatura. La combinazione di ReactIR e EasyMax LT fornisce una workstation chimica eccezionalmente preziosa per lo studio dell'organolitio e di altre reazioni a temperatura sub-ambiente.

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Meccanismo della deprotonazione dell'estere mediata dalla diisopropilamide di litio: il ruolo dei monomeri disolvati. Soc., 119, 4765-4766.

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L'organolitio, reagente altamente reattivo, offre ai chimici sintetici l'opportunità di progettare molecole complesse. Tuttavia, l'esito di queste reazioni organometalliche è suscettibile ai parametri di reazione che influenzano i percorsi, influenzando la resa e la selettività. Pertanto, è necessario un controllo preciso dei parametri di reazione per guidare le reazioni sintetiche sui percorsi desiderati.

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Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Iodizzazione selettiva a flusso continuo guidata dall'osservazione spettroscopica diretta dei regioisomeri di litio arilico equilibranti. Organometallici, 38(1), 129–137.

I ricercatori hanno sviluppato un processo selettivo di litiazione/iodazione per lo sviluppo di un composto intermedio. A causa della necessità di un attento controllo delle variabili di reazione, per la metallizzazione C-H è stata utilizzata la chimica a flusso continuo. Hanno scoperto che, sebbene il fenil litio abbia dato rese soddisfacenti del prodotto 3-iodo negli esperimenti di screening, dopo l'aumento di scala si è verificato un sottoprodotto indesiderato e una resa ridotta del prodotto. Per questo motivo, hanno usato l'LDA come agente litizzante, il che ha portato alla formazione di due specie regioisomeriche di ArLi. La capacità di tracciare l'interconversione di questi due isomeri tramite ReactIR ha permesso l'identificazione dell'insieme ottimale di variabili di reazione per garantire la formazione delle specie 3-Li preferite termodinamicamente. Queste intuizioni hanno permesso lo sviluppo di un processo su larga scala altamente selettivo ed efficiente.

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantificazione di un'enolizzazione chetonica e di una formazione di stereoisomeri di vinilsolfonato mediante spettroscopia IR in linea e modellazione. Ricerca e sviluppo dei processi organici, 23(5), 945-951.

I ricercatori riferiscono di aver utilizzato ReactIR per studiare la sintesi di un'olefina aciclica tetrasostituita mediante enolizzazione e tosilazione dei chetoni. Una delle variabili che ha influenzato la quantità di un isomero minore e indesiderabile che si è formato è stata la base utilizzata nel processo di enolizzazione. Le basi studiate includevano il terz-butossido di litio ed è stata caratterizzata la relazione tra la velocità di formazione dell'intermedio enolato e il prodotto tosilato.

Per quantificare il consumo del chetone durante l'enolizzazione, è stata impiegata una modellazione univariata basata sul monitoraggio della perdita del picco carbonilico del chetone. Tramite la modellazione PLS dei dati ReactIR e le misurazioni HPLC offline, è stato possibile quantificare lo stereoisomero minore in una miscela di stereoisomeri tetrasostituiti di vinilsolfonato. Questo metodo ha costituito la base per l'analisi di ulteriori reazioni al fine di determinare la quantità di questo isomero in funzione delle diverse condizioni di reazione.