L’organocatalyse est l’utilisation de molécules organiques spécifiques qui peuvent accélérer les réactions chimiques par activation catalytique. Contrairement aux deux autres grandes classes de catalyseurs, les organométalliques et les enzymes, l’organocatalyse ne nécessite pas l’utilisation de métaux ou de grosses molécules complexes pour réaliser l’activation catalytique. En raison de leur efficacité et de leur sélectivité, les organocatalyseurs présentent un intérêt dans les efforts en faveur d’une chimie durable. En effet, l’organocatalyse soutient plusieurs des principaux principes de la chimie verte, offrant des synthèses moins dangereuses, une plus grande efficacité énergétique et une économie d’atomes.
L’organocatalyse asymétrique est utile pour obtenir les formes énantiomériques et/ou diastéréomériques souhaitées des composés, qui sont particulièrement importantes dans les synthèses pharmaceutiques. Les réactions à l’aide d’organocatalyseurs se déroulent généralement selon que le catalyseur agit comme un acide de Lewis, une base de Lewis, un acide de Brønsted ou une base de Brønsted. Ainsi, le champ d’application de l’organocatalyse est assez large, influençant de nombreuses classes de réactions différentes.
Ce livre blanc présente des exemples de recherches récentes évaluées par des pairs qui montrent comment les informations approfondies et le contrôle précis fournis par les technologies METTLER TOLEDO contribuent à soutenir la chimie verte et durable à travers quatre sujets thématiques :
L’utilisation d’organocatalyseurs dans les synthèses chirales présente de nombreux avantages. Les organocatalyseurs ont tendance à être des molécules relativement simples et robustes, peu coûteuses et facilement disponibles. Les organocatalyseurs peuvent être adaptés pour être efficaces dans la création d’énantiomères spécifiques. Comme ils sont sans métal, ils sont généralement moins toxiques et créent moins de déchets dangereux pour le nettoyage. Les conditions de réaction requises pour l’organocatalyse ont tendance à être moins extrêmes en ce qui concerne la température et la pression, et les organocatalyseurs sont moins sensibles à l’air et à l’humidité que, par exemple, les catalyseurs organométalliques. Ainsi, l’organocatalyse est très prometteuse pour parvenir à une chimie durable. Les organocatalyseurs sont très utiles pour effectuer des synthèses qui sont difficiles ou impossibles à réaliser par d’autres moyens. Bien que les catalyseurs enzymatiques soient très actifs, efficaces et sélectifs, ils ont tendance à avoir une portée limitée et favorisent la formation d’un énantiomère, ce qui peut ne pas être acceptable.
En ce qui concerne les inconvénients, les organocatalyseurs ne sont pas aussi efficaces ou actifs que la catalyse enzymatique. Cela signifie que les charges du catalyseur doivent être beaucoup plus élevées, que les réactions ont tendance à être plus lentes et qu’il existe des problèmes associés à la préparation pour séparer les produits du catalyseur. Ainsi, la mise à l’échelle des réactions basées sur l’organocatalyse pour des applications industrielles peut être difficile. De plus, les organocatalyseurs sont moins efficaces que les catalyseurs organométalliques lorsque la chimie nécessite l’activation de liaisons inertes, comme dans la fonctionnalisation C-H. Il est important de noter que, accélérés par l’intensification de la recherche en chimie verte, des efforts importants sont en cours dans l’utilisation de métaux abondants sur la terre tels que le fer pour remplacer les métaux de transition plus toxiques ou plus coûteux, atténuant ainsi quelque peu l’un des avantages de l’organocatalyse.
En 2000, le professeur David MacMillan a inventé le terme « organocatalyse » pour décrire l’utilisation de molécules organiques sub-stœchiométriques pour activer des réactions¹. En 2005, le professeur Benjamin List a suggéré que les organocatalyseurs peuvent être classés en fonction de leur mécanisme, c’est-à-dire qu’ils agissent comme des acides ou des bases de Lewis et des acides ou des bases de Brønsted. Certains des travaux antérieurs dans le développement de catalyseurs chiraux sans métal se sont concentrés sur l’utilisation de composés amines et cétones. Cependant, il y a eu une expansion substantielle de la recherche et du développement d’organocatalyseurs au cours des 20 dernières années. Il s’agit notamment des ions iminium, des pipéridines, des énamines, de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), du 2-amino-2'-hydroxy-1,1'-binaphtyle (NOBIN), des prolines, des imidazolidinones, des sels de thiazolium, des énolates d’ammonium et des organocatalyseurs à base d’urée, de thiourée, de phosphène, de carbène et d’acide phosphorique. Les organocatalyseurs ont été utilisés pour certaines des classes de réactions les plus courantes, notamment les aminoalkylations de Diels-Alder, de Freidel-Crafts, de Mannich, les réactions d’addition de Michael, les réactions d’aldol, etc. Il existe des milliers d’organocatalyseurs qui ont été synthétisés et utilisés pour un large éventail de classes de réaction.
1. Imbler, S., Santora, M. et Engelbrecht, C. (2021, 6 octobre). Le prix Nobel de chimie décerné à des scientifiques pour un outil qui construit de meilleurs catalyseurs. Le New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
L’application de l’organocatalyse connaît une croissance exponentielle en raison de ses avantages inhérents. Une partie de la raison de cette croissance est le résultat direct d’une compréhension approfondie de la cinétique, des mécanismes et des voies de ces processus catalytiques. À mesure que l’accent est mis sur les applications industrielles de l’organocatalyse, il y a un besoin croissant d’informations relatives à la mise à l’échelle et à l’optimisation des conditions de réaction.
L’acquisition de données de haute qualité pour ces mesures nécessite un contrôle précis et exact des paramètres/variables fondamentaux de la réaction, notamment la température, la pression, le taux de dosage du réactif et la vitesse d’agitation. Les réacteurs chimiques automatisés EasyMax™ et OptiMax™ sont utilisés à cette fin dans les laboratoires universitaires et industriels. Les capacités d’EasyMax ont récemment été étendues pour permettre un contrôle précis des températures aussi basses que -90 °C, élargissant ainsi l’espace de conception pour les processus catalytiques en général. De plus, EasyMax peut être équipé d’une capacité calorimétrique (EasyMax HFCal) pour mesurer les propriétés thermodynamiques de la réaction et pour des considérations de sécurité.
L’assurance fournie par un contrôle supérieur du réacteur facilite la confiance dans la précision de mesure des espèces réactionnelles, notamment les réactifs, les réactifs, les espèces de catalyseurs, les intermédiaires transitoires et les impuretés de sous-produits. Des expériences riches en données issues du suivi in situ et en temps réel de ces espèces réactionnelles accélèrent le développement des paramètres cinétiques et le soutien des mécanismes de réaction proposés, y compris les cycles catalytiques. Comme le démontre la littérature chimique, la spectroscopie FTIR et Raman in situ en temps réel sont des méthodes éprouvées pour une compréhension approfondie des réactions catalytiques. ReactIR™ et ReactRaman™ sont spécialement conçus pour l’analyse des réactions chimiques et disposent d’une gamme de sondes d’insertion et de cellules d’écoulement qui gèrent la large plage de température et de pression souvent requise pour les études de réactions catalytiques.
Lorsqu’une analyse par chromatographie est nécessaire, EasySampler™ est une technologie d’échantillonnage automatisée pour l’acquisition d’échantillons en ligne, la trempe et la dilution d’échantillons de réaction. Cette technologie permet de récupérer des échantillons dans des conditions de réaction, éliminant ainsi les problèmes associés à l’échantillonnage manuel de produits chimiques effectué à des températures, des pressions et/ou des réactions sensibles à l’air difficiles. Pour l’analyse HPLC en ligne, DirectInject-LC™ peut être utilisé pour la compréhension de la réaction et de la cristallisation en temps quasi réel. L’échantillonnage et l’injection rapides entièrement automatisés transforment la HPLC en une nouvelle technologie puissante pour la surveillance des réactions en ligne.
Les réacteurs de synthèse automatisésEasyMax et OptiMax sont des stations de travail de chimie idéales pour la recherche, le développement et l’optimisation des paramètres des réactions organocatalytiques. Les postes de synthèse offrent un contrôle exact de pratiquement toutes les variables de réaction, y compris celles effectuées à des températures élevées ou inférieures à la température ambiante.
Les systèmes ReactIR et ReactRaman permettent aux scientifiques de mesurer les tendances et les profils de réaction en temps réel, fournissant des informations très spécifiques sur la cinétique, le mécanisme, les voies et l’influence des variables de réaction sur les performances. À l’aide de la spectroscopie moléculaire, ces analyseurs suivent les réactifs, les réactifs, les intermédiaires, les espèces catalytiques, les produits et les sous-produits qui varient au cours de la réaction. Raman et FTIR sont des méthodes complémentaires et en fonction de la chimie étudiée, chacune a ses propres atouts.
EasySampler fournit un échantillonnage préprogrammé ou instantané et automatisé des réactions chimiques sur l’ensemble d’une séquence de réaction. EasySampler capture automatiquement les échantillons de réaction, les éteint immédiatement dans des conditions de réaction et dilue enfin l’échantillon à une concentration spécifiée par l’utilisateur.
DirectInject-LC représente une percée majeure dans l’analyse des réactions chimiques, en fournissant une capacité d’analyse par chromatographie liquide in situ et en temps réel. DirectInject-LC facilite l’analyse rapide et in situ des échantillons grâce à un échantillonnage et une injection entièrement automatisés, permettant une surveillance continue de la progression de la réaction.
Schnitzer, T. et Wennemers, H. (2020). Désactivation de catalyseurs à base d’amines secondaires par catalyse aldol-amine dans des conditions sans solvant. Le Journal de chimie organique, 85(12), 7633-7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Les auteurs commentent que les amines chirales sont d’excellents catalyseurs pour les réactions des électrophiles avec les cétones ou les aldéhydes, mais que les produits secondaires indésirables peuvent désactiver le catalyseur à des niveaux très faibles de catalyseur. Pour sonder le processus de désactivation des catalyseurs à base d’amines, ils ont utilisé un tripeptide qui catalyse efficacement les réactions d’addition conjuguée d’aldéhydes et de nitrooléfines à une charge catalytique de ≤1 % molaire. Dans leurs expériences, ils ont utilisé la FTIR in situ (ReactIR) pour suivre les vitesses de réaction en fonction du temps de formation du produit γ-nitroaldéhyde dans des conditions de concentrations de réactifs et de charges catalytiques variables.
À une charge catalytique de 1 % ou 0,1 %, la concentration la plus élevée de la matière de départ nitrooléfine a entraîné la vitesse de réaction la plus élevée. Pourtant, pour les deux charges de catalyseur, le taux a ralenti au fil du temps. De plus, ils ont observé que la concentration de nitrooléfine la plus faible donnait un taux de réaction plus élevé et qu’après 16 heures, une plus grande quantité de produit était formée par des réactions avec une concentration de matière de départ plus faible. Ils ont déclaré qu’un composé formé au fil du temps au fur et à mesure de la réaction doit désactiver le catalyseur.
Grâce à des recherches plus approfondies, ils ont déterminé qu’une réaction d’aldol désactivait le catalyseur en formant un composé intermédiaire hors cycle et que la désactivation était la plus importante à des concentrations élevées de substrat et à de faibles charges de catalyseur. De plus, ils ont obtenu d’excellents rendements à faible charge de catalyseur en utilisant un catalyseur peptidique hautement chimiosélectif. Ils ont fait remarquer qu’en ce qui concerne le rendement du produit, l’utilisation de ces catalyseurs à base d’amines, la chimiosélectivité, la réactivité et la stéréosélectivité sont importantes. Ceci est particulièrement important si l’on considère que les réactions sans solvant sont souhaitables pour une chimie durable.
Zhang, Z. et List, B. (2013). Cinétique de la réaction de Mukaiyama Aldol catalysée par le disulfonimide chiral. Journal asiatique de chimie organique, 2(11), 957-960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Les auteurs commentent que la réaction de Mukaiyama aldol est une méthode efficace et éprouvée pour le développement de molécules chirales. Dans des travaux antérieurs, les auteurs ont développé des sulfonimides chiraux, qui sont des acides de Brønsted forts et, lorsqu’ils sont silylés, sont d’excellents catalyseurs organiques de l’acide de Lewis qui peuvent catalyser les réactions de Mukaiyama aldol avec une énantiosélectivité élevée. De plus, ils déclarent qu’ils ont étudié plusieurs transformations catalysées par l’acide de Lewis et qu’ils souhaitaient mieux comprendre le mécanisme de ces organocatalyseurs. Dans la recherche couverte dans cet article, ils ont effectué une étude cinétique de la réaction de Mukaiyama aldol catalysée par le sulfonamide chiral via l’analyse cinétique de progression de réaction (RPKA) basée sur des données d’expériences ReactIR.
Sur la base de ces expériences, ils ont déterminé que l’équation de vitesse pour la réaction de Mukaiyama aldol catalysée par le disulfonimide 4 peut être décrite comme taux=k x [1]0,55 x [2] x [4] et que l’énergie d’activation est de 2,9 kcal mol-1, ce qui est cohérent avec l’observation selon laquelle la réaction se déroule rapidement même à basse température. De plus, sur la base de la cinétique, ils ont proposé un cycle catalytique dans lequel l’état de repos du catalyseur peut être une combinaison de catalyseur silylé (5) et d’aldéhyde lié au catalyseur (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Organocatalyse asymétrique à l’acide de Lewis dirigée contre le contre-anion pour la cyanosilylation évolutive des aldéhydes. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Les auteurs rapportent avoir mis au point une méthode d’organocatalyse asymétrique à l’acide de Lewis pour la cyanosilylation des aldéhydes à l’aide de cyanure de triméthylsilyle et d’un précatalyseur de disulfonimide chiral. En raison de l’activité élevée, des charges catalytiques de 0,05 % à 0,005 % ont été efficaces pour produire le produit de cyanohydrine souhaité. Les auteurs rapportent qu’une période d’inactivité du catalyseur est observée qui peut être induite de manière réversible par l’eau. La FTIR in situ a été utilisée pour mieux comprendre ce développement et a fourni des informations importantes sur le cycle pré-catalytique.
Pour surveiller la concentration du réactif aldéhyde, la bande carbonyle de 1703 cm-1 a été suivie en fonction du temps. Il est intéressant de noter qu’aucune réaction n’a été observée pendant un certain temps, après quoi la transformation s’est déroulée assez rapidement. Les auteurs pensaient que la raison de la période de dormance pouvait être liée à l’eau dans le mélange réactionnel, et un protocole expérimental d’ajout de quantités contrôlées d’eau au mélange réactionnel a prouvé que l’eau était effectivement responsable du manque d’activité via l’hydrolyse de l’espèce catalytiquement active. Dans des travaux antérieurs dans lesquels un acétal de silylcétène a réagi avec un aldéhyde en présence d’un catalyseur disulfonimide, aucune période de dormance n’a été observée. Ils pensaient que cela pourrait être dû à la forte réactivité de l’acétal de silylcétène avec le pré-catalyseur, régénérant instantanément l’organocatalyseur actif à l’acide de Lewis. Pour tester cette hypothèse dans les travaux actuels, ils ont utilisé une quantité catalytique d’acétal de silylcétène comme activateur et ont constaté que la période de dormance était évitée. Sur la base d’autres expériences, ils ont proposé un cycle pré-catalytique qui reflète la période de dormance.