A organocatálise é o uso de moléculas orgânicas específicas que podem acelerar as reações químicas por meio da ativação catalítica. Em contraste com as outras duas principais classes de catalisadores, organometálicos e enzimas, a organocatálise não requer o uso de metais ou moléculas grandes e complexas para atingir a ativação catalítica. Devido à sua eficiência e seletividade, os organocatalisadores são de interesse nos esforços em direção à química sustentável. De fato, a organocatálise apóia vários dos principais princípios da química verde, proporcionando sínteses menos perigosas, mais eficiência energética e economia de átomos.
A organocatálise assimétrica é útil para obter as formas enantioméricas e/ou diastereoméricas desejadas de compostos, que são particularmente importantes em sínteses farmacêuticas. As reações que usam organocatalisadores normalmente ocorrem por meio de quatro mecanismos distintos com base no fato de o catalisador atuar como ácido de Lewis, base de Lewis, ácido de Brønsted ou base de Brønsted. Assim, o escopo da organocatálise é bastante amplo, influenciando muitas classes diferentes de reações.
Este white paper apresenta exemplos de pesquisas recentes revisadas por pares que mostram como as informações detalhadas e o controle preciso fornecidos pelas tecnologias da METTLER TOLEDO ajudam a apoiar a química verde e sustentável em quatro tópicos temáticos:
Existem inúmeras vantagens em usar organocatalisadores em sínteses quirais. Os organocatalisadores tendem a ser moléculas relativamente simples e robustas, baratas e prontamente disponíveis. Os organocatalisadores podem ser adaptados para serem eficientes na criação de enantiômeros específicos. Como são livres de metal, geralmente são menos tóxicos e criam resíduos menos perigosos para limpeza. As condições de reação necessárias para a organocatálise tendem a ser menos extremas em relação à temperatura/pressão, e os organocatalisadores são menos sensíveis ao ar e à umidade do que, por exemplo, os catalisadores organometálicos. Assim, a organocatálise é muito promissora para alcançar uma química sustentável. Os organocatalisadores são bastante úteis para realizar sínteses que são difíceis ou impossíveis de fazer por outros meios. Embora os catalisadores enzimáticos sejam altamente ativos, eficientes e seletivos, eles tendem a ter escopo limitado e favorecem a formação de um enantiômero, o que pode não ser aceitável.
Em relação às desvantagens, os organocatalisadores não são tão eficientes ou ativos quanto a catálise enzimática. Isso significa que as cargas do catalisador devem ser muito maiores, as reações tendem a ser mais lentas e há problemas associados à preparação para separar os produtos do catalisador. Assim, dimensionar reações baseadas em organocatálise para aplicações industriais pode ser um desafio. Além disso, os organocatalisadores são menos eficientes do que os catalisadores organometálicos quando a química requer a ativação de ligações inertes, como na funcionalização C-H. É importante notar que, acelerados por pesquisas aprimoradas em química verde, esforços significativos estão em andamento no uso de metais abundantes na terra, como o ferro, para substituir metais de transição mais tóxicos ou caros, mitigando um pouco uma das vantagens da organocatálise.
Em 2000, o professor David MacMillan cunhou o termo "organocatálise" para descrever o uso de moléculas orgânicas subestequiométricas para ativar reações¹. Em 2005, o professor Benjamin List sugeriu que os organocatalisadores podem ser classificados com base em seu mecanismo, ou seja, atuando como ácidos ou bases de Lewis e ácidos ou bases de Brønsted. Alguns dos trabalhos anteriores no desenvolvimento de catalisadores livres de metais quirais se concentraram no uso de compostos de amina e cetona. No entanto, houve uma expansão substancial da pesquisa e desenvolvimento de organocatalisadores nos últimos 20 anos. Estes incluem íons imínio, piperidinas, enaminas, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-amino-2'-hidroxi-1,1'-binaftil (NOBIN), prolinas, imidazolidinonas, sais de tiazólio, enatos de amônio e organocatalisadores à base de uréia, tioureia, fosfeno, carbeno, ácido fosfórico. Os organocatalisadores têm sido usados para algumas das classes de reação mais comuns, incluindo Diels-Alder, Freidel-Crafts, aminoalquilações de Mannich, reações de adição de Michael, reações aldólicas, etc. Existem milhares de organocatalisadores que foram sintetizados e usados para uma ampla gama de classes de reação.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6 de outubro). Prêmio Nobel de Química concedido a cientistas por ferramenta que constrói melhores catalisadores. The New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
A aplicação da organocatálise está crescendo exponencialmente devido às suas vantagens inerentes. Parte da razão para esse crescimento é resultado direto de uma compreensão profunda da cinética, mecanismos e vias desses processos catalíticos. À medida que mais ênfase é colocada em aplicações industriais de organocatálise, há uma necessidade crescente de informações relacionadas ao aumento de escala e otimização das condições de reação.
A aquisição de dados de alta qualidade para essas medições requer controle preciso e preciso dos parâmetros/variáveis fundamentais da reação, incluindo temperatura, pressão, taxa de dosagem do reagente e taxa de agitação. Os reatores químicos automatizados EasyMax™ e OptiMax™ são usados em laboratórios acadêmicos e industriais para esse fim. A capacidade do EasyMax foi recentemente expandida para permitir o controle preciso de temperaturas tão baixas quanto -90 °C, ampliando assim o espaço de projeto para processos catalíticos em geral. Além disso, o EasyMax pode ser equipado com capacidade calorimétrica (EasyMax HFCal) para medir as propriedades termodinâmicas da reação e para considerações de segurança.
A garantia fornecida pelo controle superior do reator facilita a confiança na precisão da medição de espécies de reação que incluem reagentes, reagentes, espécies de catalisadores, intermediários transitórios e impurezas de subprodutos. Experimentos ricos em dados de rastreamento in-situ e em tempo real dessas espécies de reação aceleram o desenvolvimento de parâmetros cinéticos e suporte para mecanismos de reação propostos, incluindo ciclos catalíticos. Conforme demonstrado na literatura química, a espectroscopia FTIR e Raman in situ e em tempo real são métodos comprovados para uma compreensão profunda das reações catalíticas. O ReactIR™ e o ReactRaman™ são projetados especificamente para análise de reações químicas e apresentam uma variedade de sondas de inserção e células de fluxo que lidam com a ampla faixa de temperatura e pressão frequentemente necessária para investigações de reações catalíticas.
Quando a análise por cromatografia é necessária, o EasySampler™ é uma tecnologia de amostragem automatizada para aquisição de amostras em linha, têmpera e diluição de amostras de reação. Essa tecnologia permite que as amostras sejam recuperadas em condições de reação, eliminando os problemas associados à amostragem manual de produtos químicos realizada em temperaturas, pressões e/ou reações sensíveis ao ar desafiadoras. Para análise de HPLC on-line, o DirectInject-LC™ pode ser usado para compreensão de reação e cristalização quase em tempo real. A amostragem e injeção de reação rápida totalmente automatizada transforma a HPLC em uma nova tecnologia poderosa para monitoramento de reação on-line.
Os reatores de síntese automatizadosEasyMax e OptiMax são estações de trabalho químicas ideais para pesquisa, desenvolvimento e otimização de parâmetros de reações organocatalíticas. As estações de trabalho de síntese oferecem controle exato de praticamente todas as variáveis de reação, incluindo aquelas realizadas em temperaturas elevadas ou subambientes.
Os sistemas ReactIR e ReactRaman permitem que os cientistas meçam tendências e perfis de reação em tempo real, fornecendo informações altamente específicas sobre cinética, mecanismo, caminhos e a influência das variáveis de reação no desempenho. Usando espectroscopia molecular, esses analisadores rastreiam reagentes, intermediários, espécies catalíticas, produtos e subprodutos à medida que variam durante o curso da reação. Raman e FTIR são métodos complementares e, dependendo da química investigada, cada um tem seus próprios pontos fortes.
O EasySampler fornece amostragem automatizada pré-programada ou instantânea de reações químicas em toda a sequência de reação. O EasySampler captura automaticamente amostras de reação, extingue amostras imediatamente em condições de reação e, finalmente, dilui a amostra para uma concentração especificada pelo usuário.
O DirectInject-LC representa um grande avanço na análise de reações químicas, fornecendo capacidade de análise de cromatografia líquida in-situ em tempo real. O DirectInject-LC facilita a análise rápida e in-situ de amostras por meio de amostragem e injeção totalmente automatizadas, permitindo o monitoramento contínuo do progresso da reação.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Desativação de Catalisadores de Amina Secundária via Catálise de Reação Aldol-Amina sob Condições Livres de Solventes. O Jornal de Química Orgânica, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Os autores comentam que as aminas quirais são excelentes catalisadores para reações de eletrófilos com cetonas ou aldeídos, mas que produtos colaterais indesejados podem desativar o catalisador em níveis muito baixos de catalisador. Para investigar o processo de desativação de catalisadores de amina, eles usaram um tripeptídeo que catalisa efetivamente reações de adição conjugada de aldeídos e nitroolefinas a uma carga de catalisador de ≤1 mol %. Em seus experimentos, eles usaram FTIR in-situ (ReactIR) para rastrear as taxas de reação em função do tempo para a formação do produto γ-nitroaldeído sob condições de concentrações variáveis de reagentes e cargas de catalisador.
Com uma carga de catalisador de 1% ou 0,1%, a maior concentração do material de partida da nitroolefina resultou na maior taxa de reação. Ainda assim, para ambas as cargas de catalisador, a taxa diminuiu com o tempo. Além disso, eles observaram que a menor concentração de nitroolefina proporcionou uma taxa de reação mais alta e que, após 16 horas, mais produto foi formado por reações com menor concentração de material de partida. Eles afirmaram que um composto formado ao longo do tempo à medida que a reação prossegue deve estar desativando o catalisador.
Por meio de uma investigação mais aprofundada, eles determinaram que uma reação aldólica desativou o catalisador formando um composto intermediário fora do ciclo e que a desativação é maior em altas concentrações de substrato e baixas cargas de catalisador. Além disso, eles alcançaram excelentes rendimentos com baixa carga de catalisador usando um catalisador peptídico altamente quimiosseletivo. Eles comentaram que, com relação ao rendimento do produto, o uso desses catalisadores de amina, a quimiosseletividade, a reatividade e a estereosseletividade são importantes. Isso é particularmente importante quando se considera reações sem solventes desejáveis para a química sustentável.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Cinética da reação quiral de Mukaiyama Aldol catalisada por dissulfonimida. Jornal Asiático de Química Orgânica, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Os autores comentam que a reação aldólica de Mukaiyama é um método eficaz e comprovado para o desenvolvimento de moléculas quirais. Em trabalhos anteriores, os autores desenvolveram sulfonimides quirais, que são ácidos fortes de Brønsted e, quando sililados, são excelentes catalisadores orgânicos do ácido de Lewis que podem catalisar reações aldólicas de Mukaiyama com alta enantiosseletividade. Além disso, eles afirmam que investigaram várias transformações catalisadas por ácido de Lewis e desejavam desenvolver mais informações sobre o mecanismo desses organocatalisadores. Na pesquisa abordada neste artigo, eles realizaram um estudo cinético da reação aldólica de Mukaiyama catalisada por sulfonamida quiral por meio da Análise Cinética de Progresso da Reação (RPKA) com base em dados de experimentos ReactIR.
Com base nesses experimentos, eles determinaram que a equação de taxa para a reação aldólica de Mukaiyama catalisada pela dissulfonimida 4 pode ser descrita como taxa = k x [1] 0,55 x [2] x [4] e que a energia de ativação é de 2,9 kcal mol-1, consistente com a observação de que a reação prossegue rapidamente mesmo em baixa temperatura. Além disso, com base na cinética, eles propuseram um ciclo catalítico no qual o estado de repouso do catalisador pode ser uma combinação de catalisador sillado (5) e o aldeído ligado ao catalisador (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Organocatálise assimétrica do ácido de Lewis dirigida por contraânion para a cianosilação escalável de aldeídos. Comunicações da Natureza, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Os autores relatam o desenvolvimento de um método assimétrico de organocatálise do ácido de Lewis para cianosilação de aldeídos usando cianeto de trimetilsilil e um pré-catalisador de dissulfonimida quiral. Como resultado da alta atividade, cargas de catalisador de 0,05% a 0,005% foram eficazes na produção do produto de cianohidrina desejado. Os autores relatam que é observado um período inativo do catalisador que pode ser reversivelmente induzido pela água. O FTIR in-situ foi usado para entender melhor esse desenvolvimento e forneceu informações significativas sobre o ciclo pré-catalítico.
Para monitorar a concentração do reagente aldeído, a banda carbonila de 1703 cm-1 foi rastreada em relação ao tempo. Curiosamente, nenhuma reação foi observada por um período de tempo, após o qual a transformação ocorreu rapidamente. Os autores pensaram que a razão para o período de dormência pode estar relacionada à água na mistura de reação, e um protocolo experimental de adição de quantidades controladas de água à mistura de reação provou que a água era de fato responsável pela falta de atividade via hidrólise das espécies cataliticamente ativas. Em trabalhos anteriores em que um acetal de silil ceteno reagiu com um aldeído na presença de um catalisador de dissulfonimida, nenhum período de dormência foi observado. Eles pensaram que isso poderia ser devido à alta reatividade do acetal de silil ceteno com o pré-catalisador, regenerando instantaneamente o organocatalisador ativo do ácido de Lewis. Para testar essa hipótese no trabalho atual, eles usaram uma quantidade catalítica de silil ceteno acetal como ativador e descobriram que o período de dormência foi evitado. Com base em outros experimentos, eles propuseram um ciclo pré-catalítico que reflete o período dormente.