La organocatálisis es el uso de moléculas orgánicas específicas que pueden acelerar las reacciones químicas a través de la activación catalítica. A diferencia de las otras dos clases principales de catalizadores, los organometálicos y las enzimas, la organocatálisis no requiere el uso de metales o grandes moléculas complejas para lograr la activación catalítica. Debido a su eficiencia y selectividad, los organocatalizadores son de interés en los esfuerzos hacia una química sostenible. De hecho, la organocatálisis apoya varios de los principios principales de la química verde, proporcionando síntesis menos peligrosas, más eficiencia energética y economía de átomos.
La organocatálisis asimétrica es útil para lograr las formas enantioméricas y/o diastereoméricas deseadas de los compuestos, que son particularmente importantes en las síntesis farmacéuticas. Las reacciones que utilizan organocatalizadores suelen producirse a través de cuatro mecanismos distintos en función de si el catalizador actúa como ácido de Lewis, base de Lewis, ácido de Brønsted o base de Brønsted. Por lo tanto, el alcance de la organocatálisis es bastante amplio e influye en muchas clases diferentes de reacciones.
Este documento técnico presenta ejemplos de investigaciones recientes revisadas por pares que muestran cómo la información detallada y el control preciso proporcionados por las tecnologías de METTLER TOLEDO ayudan a respaldar la química ecológica y sostenible en cuatro temas temáticos:
Existen numerosas ventajas en el uso de organocatalizadores en síntesis quirales. Los organocatalizadores tienden a ser moléculas relativamente simples y robustas que son baratas y fáciles de conseguir. Los organocatalizadores se pueden adaptar para que sean eficientes en la creación de enantiómeros específicos. Dado que no contienen metales, suelen ser menos tóxicos y crean menos residuos peligrosos para la limpieza. Las condiciones de reacción requeridas para la organocatálisis tienden a ser menos extremas en cuanto a temperatura/presión, y los organocatalizadores son menos sensibles al aire y a la humedad que, por ejemplo, los catalizadores organometálicos. Por lo tanto, la organocatálisis es muy prometedora para lograr una química sostenible. Los organocatalizadores son bastante útiles para realizar síntesis que son difíciles o imposibles de hacer por otros medios. Aunque los catalizadores enzimáticos son altamente activos, eficientes y selectivos, tienden a tener un alcance limitado y favorecen la formación de un enantiómero, lo que puede no ser aceptable.
En cuanto a las desventajas, los organocatalizadores no son tan eficientes o activos como la catálisis enzimática. Esto significa que las cargas del catalizador deben ser mucho más altas, las reacciones tienden a ser más lentas y hay problemas asociados con el trabajo para separar los productos del catalizador. Por lo tanto, escalar reacciones basadas en organocatálisis para aplicaciones industriales puede ser un desafío. Además, los organocatalizadores son menos eficientes que los catalizadores organometálicos cuando la química requiere la activación de enlaces inertes, como en la funcionalización C-H. Es importante señalar que, acelerados por una mayor investigación en química verde, se están realizando esfuerzos significativos en el uso de metales abundantes en la tierra, como el hierro, para reemplazar los metales de transición más tóxicos o costosos, mitigando así en cierta medida una de las ventajas de la organocatálisis.
En el año 2000, el profesor David MacMillan acuñó el término "organocatálisis" para describir el uso de moléculas orgánicas subestequiométricas para activar reacciones¹. En 2005, el profesor Benjamin List sugirió que los organocatalizadores se pueden clasificar en función de su mecanismo, es decir, que actúan como ácidos o bases de Lewis y ácidos o bases de Brønsted. Algunos de los trabajos anteriores en el desarrollo de catalizadores quirales libres de metales se centraron en el uso de compuestos de aminas y cetonas. Sin embargo, en los últimos 20 años se ha producido una expansión sustancial de la investigación y el desarrollo de organocatalizadores. Estos incluyen iones de iminio, piperidinas, enaminas, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-amino-2'-hidroxi-1,1'-binaftilo (NOBIN), prolinas, imidazolidinonas, sales de tiazolio, enolatos de amonio y organocatalizadores a base de urea, tiourea, fosfeno, carbeno, ácido fosfórico. Los organocatalizadores se han utilizado para algunas de las clases de reacciones más comunes, como Diels-Alder, Freidel-Crafts, aminoalquilaciones de Mannich, reacciones de adición de Michael, reacciones aldólicas, etc. Hay miles de organocatalizadores que se han sintetizado y utilizado para una amplia gama de clases de reacción.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6 de octubre). Premio Nobel de Química otorgado a científicos por una herramienta que construye mejores catalizadores. The New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
La aplicación de la organocatálisis está creciendo exponencialmente debido a sus ventajas inherentes. Parte de la razón de este crecimiento es el resultado directo de una comprensión profunda de la cinética, los mecanismos y las vías de estos procesos catalíticos. A medida que se pone más énfasis en las aplicaciones industriales de la organocatálisis, existe una creciente necesidad de información relacionada con el escalado y la optimización de las condiciones de reacción.
La adquisición de datos de alta calidad para estas mediciones requiere un control preciso y exacto de los parámetros/variables fundamentales de la reacción, como la temperatura, la presión, la tasa de dosificación del reactivo y la velocidad de agitación. Los reactores químicos automatizados EasyMax™ y OptiMax™ se utilizan en laboratorios académicos e industriales para este fin. La capacidad de EasyMax se ha ampliado recientemente para permitir un control preciso de temperaturas tan bajas como -90 °C, ampliando así el espacio de diseño para los procesos catalíticos en general. Además, EasyMax puede equiparse con capacidad calorimétrica (EasyMax HFCal) para medir las propiedades termodinámicas de la reacción y por consideraciones de seguridad.
La seguridad proporcionada por el control superior del reactor facilita la confianza en la precisión de la medición de las especies de reacción que incluyen reactivos, reactivos, especies catalizadoras, intermedios transitorios e impurezas de subproductos. Los experimentos ricos en datos del seguimiento in situ y en tiempo real de estas especies de reacción aceleran el desarrollo de los parámetros cinéticos y el apoyo a los mecanismos de reacción propuestos, incluidos los ciclos catalíticos. Como se ha demostrado en la literatura química, la espectroscopia FTIR y Raman in situ y en tiempo real son métodos bien probados para una comprensión profunda de las reacciones catalíticas. ReactIR™ y ReactRaman™ están diseñados específicamente para el análisis de reacciones químicas y cuentan con una gama de sondas de inserción y celdas de flujo que manejan el amplio rango de temperatura y presión que a menudo se requiere para las investigaciones de reacciones catalíticas.
Cuando se requiere un análisis por cromatografía, EasySampler™ es una tecnología de muestreo automatizada para la adquisición de muestras en línea, el enfriamiento y la dilución de muestras de reacción. Esta tecnología permite recuperar muestras en condiciones de reacción, lo que elimina los problemas asociados con el muestreo manual de productos químicos realizado a temperaturas, presiones y/o reacciones sensibles al aire difíciles. Para el análisis de HPLC en línea, DirectInject-LC™ se puede utilizar para la comprensión de la reacción y la cristalización casi en tiempo real. El muestreo e inyección de reacción rápida totalmente automatizado transforma la HPLC en una nueva y potente tecnología para la monitorización de reacciones en línea.
Los reactores de síntesis automatizadosEasyMax y OptiMax son estaciones de trabajo químicas ideales para la investigación, el desarrollo y la optimización de parámetros de reacciones organocatalíticas. Las estaciones de trabajo de síntesis ofrecen un control exacto de prácticamente todas las variables de reacción, incluidas las que se realizan a temperaturas elevadas o subambiente.
Los sistemas ReactIR y ReactRaman permiten a los científicos medir las tendencias y los perfiles de reacción en tiempo real, proporcionando información muy específica sobre la cinética, el mecanismo, las vías y la influencia de las variables de reacción en el rendimiento. Mediante el uso de espectroscopia molecular, estos analizadores rastrean reactivos, reactivos, intermedios, especies catalíticas, productos y subproductos a medida que varían durante el curso de la reacción. Raman y FTIR son métodos complementarios y, dependiendo de la química investigada, cada uno tiene sus propias fortalezas.
EasySampler proporciona un muestreo automatizado preprogramado o instantáneo de reacciones químicas a lo largo de toda una secuencia de reacción. EasySampler captura automáticamente las muestras de reacción, las enfría inmediatamente en las condiciones de reacción y, finalmente, diluye la muestra a una concentración especificada por el usuario.
DirectInject-LC representa un gran avance en el análisis de reacciones químicas, ya que proporciona capacidad de análisis de cromatografía líquida in situ y en tiempo real. DirectInject-LC facilita el análisis rápido e in situ de muestras a través de la toma de muestras y la inyección totalmente automatizadas, lo que permite un seguimiento continuo del progreso de la reacción.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Desactivación de catalizadores secundarios de aminas mediante reacción aldólica-catálisis de aminas en condiciones sin disolventes. Revista de Química Orgánica, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Los autores comentan que las aminas quirales son excelentes catalizadores para las reacciones de electrófilos con cetonas o aldehídos, pero que los productos secundarios no deseados pueden desactivar el catalizador a niveles muy bajos de catalizador. Para probar el proceso de desactivación de catalizadores de aminas, utilizaron un tripéptido que cataliza eficazmente las reacciones de adición de conjugados de aldehídos y nitroolefinas a una carga de catalizador del ≤1 mol %. En sus experimentos, utilizaron FTIR in situ (ReactIR) para rastrear las velocidades de reacción en función del tiempo para la formación del producto de γ-nitroaldehído en condiciones de diferentes concentraciones de reactivos y cargas de catalizador.
Con una carga de catalizador del 1% o 0,1%, la concentración más alta del material de partida de nitroolefina resultó en la velocidad de reacción más alta. Aun así, para ambas cargas de catalizador, la tasa se desaceleró con el tiempo. Además, observaron que la concentración más baja de nitroolefina proporcionaba una mayor velocidad de reacción y que después de 16 horas, se formaba más producto mediante reacciones con menor concentración de material de partida. Afirmaron que un compuesto formado con el tiempo a medida que avanza la reacción debe estar desactivando el catalizador.
A través de investigaciones adicionales, determinaron que una reacción aldólica desactivó el catalizador formando un compuesto intermedio fuera de ciclo y que la desactivación es mayor a altas concentraciones de sustrato y bajas cargas de catalizador. Además, lograron excelentes rendimientos a baja carga de catalizador mediante el uso de un catalizador peptídico altamente quimioselectivo. Comentaron que, con respecto al rendimiento del producto, el uso de estos catalizadores de aminas, la quimioselectividad, la reactividad y la estereoselectividad son importantes. Esto es particularmente importante cuando se considera que las reacciones sin solventes son deseables para la química sostenible.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Cinética de la reacción aldólica de Mukaiyama catalizada por disulfonimida quiral. Revista Asiática de Química Orgánica, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Los autores comentan que la reacción aldólica de Mukaiyama es un método eficaz y probado para el desarrollo de moléculas quirales. En trabajos anteriores, los autores desarrollaron sulfonimidas quirales, que son ácidos de Brønsted fuertes y, cuando se silían, son excelentes catalizadores orgánicos de ácido de Lewis que pueden catalizar reacciones aldólicas de Mukaiyama con alta enantioselectividad. Además, afirman que han investigado varias transformaciones catalizadas por ácido de Lewis y deseaban desarrollar más información sobre el mecanismo de estos organocatalizadores. En la investigación cubierta en este artículo, realizaron un estudio cinético de la reacción aldólica de Mukaiyama catalizada por sulfonamida quiral a través del análisis cinético de progreso de reacción (RPKA) basado en datos de experimentos ReactIR.
Sobre la base de estos experimentos, determinaron que la ecuación de velocidad para la reacción aldólica de Mukaiyama catalizada por disulfonimida 4 se puede describir como tasa = k x [1] 0,55 x [2] x [4] y que la energía de activación es de 2,9 kcal mol-1, lo que es consistente con la observación de que la reacción procede rápidamente incluso a baja temperatura. Además, basándose en la cinética, propusieron un ciclo catalítico en el que el estado de reposo del catalizador puede ser una combinación de catalizador sililado (5) y aldehído unido al catalizador (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Organocatálisis ácida de Lewis asimétrica dirigida por contraanión para la cianosililación escalable de aldehídos. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Los autores informan sobre el desarrollo de un método asimétrico de organocatálisis con ácido de Lewis para la cianosililación de aldehídos utilizando cianuro de trimetilsilil y un precatalizador de disulfonimida quiral. Como resultado de la alta actividad, las cargas de catalizador de 0,05 % a 0,005 % fueron efectivas para producir el producto de cianohidrina deseado. Los autores informan que se observa un período de inactividad del catalizador que puede ser inducido reversiblemente por el agua. Se utilizó FTIR in situ para comprender mejor este desarrollo y proporcionó información significativa sobre el ciclo precatalítico.
Para monitorear la concentración del reactivo aldehído, se realizó un seguimiento de la banda de carbonilo de 1703 cm-1 en función del tiempo. Curiosamente, no se observó ninguna reacción durante un período de tiempo, después del cual la transformación procedió con bastante rapidez. Los autores pensaron que la razón del período de inactividad podría estar relacionada con el agua en la mezcla de reacción, y un protocolo experimental de adición de cantidades controladas de agua a la mezcla de reacción demostró que el agua era responsable de la falta de actividad a través de la hidrólisis de las especies catalíticamente activas. En trabajos anteriores en los que un acetal de ceteno de sililo se hizo reaccionar con un aldehído en presencia de un catalizador de disulfinomimida, no se observó un período de latencia. Pensaron que esto podría deberse a la alta reactividad del acetal de silil ceteno con el precatalizador, regenerando instantáneamente el organocatalizador activo del ácido de Lewis. Para probar esta hipótesis en el trabajo actual, utilizaron una cantidad catalítica de acetal de silil ceteno como activador y encontraron que se evitaba el período de latencia. Sobre la base de otros experimentos, propusieron un ciclo precatalítico que refleja el período de inactividad.