Grignard-Reaktionsmechanismen

In einer Grignard-Reaktion reagieren Alkyl-, Aryl- und Vinyl-Organo-Magnesiumhalogenid-Verbindungen mit Molekülen, die polarisierte Bindungen aufweisen, darunter Ketone, Ester, Aldehyde, organische Säuren, Nitrile und Amide. Diese Organo-Magnesiumhalogenid-Verbindungen, die als Grignard-Reagenzien bekannt sind, sind Nukleophile, die das elektrophile Kohlenstoffatom angreifen, z. B. in Carbonylbindungen. Grignard-Reaktionen sind aufgrund ihrer Fähigkeit, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu bilden, wichtig.

Grignard-Reagenzien sind starke Basen und reagieren mit protischen Verbindungen, was sie zu äußerst wertvollen Werkzeugen für die organische Synthese macht. Zum Beispiel werden Organo-Magnesiumhalogenide an die Carbonylbindung eines Ketons oder Aldehyds angehängt, wodurch ein Addukt entsteht, das dann hydrolysiert wird, um einen Alkohol zu bilden. Hunderte von verschiedenen Alkoholen wurden über die Grignard-Reaktion synthetisiert. 

Der Wert der Grignard-Reaktion kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. Generell stellen Grignard-Reaktionen eine der besten Möglichkeiten in der organischen Chemie dar, um C-C-Bindungen herzustellen und die Kopplung von Alkylketten zu ermöglichen. Zum Beispiel werden Grignard-Reagenzien häufig verwendet, um Aldehyde und Ketone zu alkylieren. Es gibt nur wenige Reagenzien, die dem Chemiker zur Verfügung stehen, die bei der Bildung von C-C-Bindungen so wirksam sind wie Grignards.

Kohlenstoff ist elektronegativer als Magnesium, und die Metall-Kohlenstoff-Bindung in Grignard Regents ist ziemlich ionisch. Diese Carbanionen sind ziemlich nukleophil und reagieren leicht mit elektrophilen Gruppen wie Carbonyleinheiten. So reagieren Grignard-Reagenzien mit Formaldehyd zu primären Alkoholen, mit Aldehyden zu sekundären Alkoholen und Ketonen und Estern und sauren Halogeniden zu tertiären Alkoholen.

Reaktionen verschiedener organischer Verbindungen mit Grignard-Reagenzien ergeben Amine, Ketone, Nitrile, Thiole, Aldehyde usw. Grignard-Reagenzien können mit einer Vielzahl von Halogeniden reagieren, um Kohlenstoff-Hetero-Atombindungen zu bilden.

Aufgrund der exothermischen Eigenschaften der Grignard-Bildung sowie der Gesamtreaktivität der Grignard-Reagenzien kann ihre Synthese besonders gefährlich sein. Ungeachtet dessen werden die Bildung von Grignard-Reagenzien und die nachfolgenden Grignard-Reaktionen bei der Herstellung von feinchemischen und pharmazeutischen Verbindungen häufig eingesetzt.

Die Synthese eines Grignard-Reagenzes kann eine variable Induktionsperiode haben, die mit einem autokatalytischen Prozess verbunden ist, der die Bildung von Radikalen auf dem Magnesiummetall beschleunigt. Obwohl die Reaktion nur langsam in Gang gesetzt werden kann, da die Anzahl der Magnesiumradikale schnell zunimmt, kann die Reaktion bei gleichzeitiger erheblicher Wärmefreisetzung schnell ablaufen. Wenn es nicht gut kontrolliert wird, kann dieses Problem der Induktionsphase, gefolgt von einer schnellen Initiierung, zu einer außer Kontrolle geratenen Reaktion führen. Die Variabilität und die übermäßig lange Induktionszeit sind oft auf das Vorhandensein von Spurenverunreinigungen in der Lösung oder auf die Passivität zurückzuführen, die durch eine Oxidschicht auf der Magnesiumoberfläche verursacht wird. Eine Überdosierung des Organohalogenids während dieser Zeit verschlimmert die Gefährlichkeit der Reaktion, wenn sie eingeleitet wird.

Die Probleme im Zusammenhang mit der Reinheit von Reagenzien und Reaktanten, der Art des gebildeten Grignard-Reagenzes und den Reaktionsvariablen müssen sorgfältig verstanden und kontrolliert werden. Aus diesem Grund haben sich Chemiker und Ingenieure dem Reaktionskalorimeter RC1mx zugewandt, um die exothermie von Grignard-Reaktionen zu messen, und dem ReactIR, um die Dosierung der Konzentration organischer Halogenide zu überwachen und die Bildung des Grignard-Reagenzes zu verfolgen.  Der Einsatz der Online-Überwachung der Wärme- und Massenbilanz zeigt den Zusammenhang zwischen Reaktionsvariablen und Reaktionsleistung. Gewährleistung der Sicherheit der Grignard-Reagenzsynthese.

In der pharmazeutischen Industrie wird die kontinuierliche Durchflusschemie zunehmend eingesetzt, entweder als Alternative oder in Verbindung mit traditionellen Batch-Synthesen. Die Vorteile der Strömungschemie sind gut bekannt. Zu den wichtigsten Vorteilen gehört die Verringerung der Gefahren von Reaktionen, da zu einem bestimmten Zeitpunkt nur geringe Mengen an energetischen Materialien gebildet oder verwendet werden. Aufgrund der großen Oberfläche der Durchflussvorrichtung ist auch eine überlegene Kontrolle der Temperatur und insbesondere der Exothermie möglich. Aus diesen Gründen nimmt der Einsatz der Fließchemie bei der Synthese von Grignard-Reagenzien und die Anwendung dieser Reagenzien in einer Vielzahl von organischen Synthesen stark zu. Die Inline-FTIR-Spektroskopie mittels ReactIR, ausgestattet mit einer optimierten FTIR-ATR-Durchflusszelle, wird häufig in Flusssynthesen eingesetzt, um die Bildung des Grignard-Reagenzes und/oder des Endprodukts der Grignard-Reaktionen zu überwachen.

Als Beispiel wurde in einem kürzlich erschienenen Artikel die Neugestaltung des Prozesses für eine API beschrieben, die eine Continuous-Flow-Strategie verwendete, die zahlreiche Vorteile gegenüber dem bestehenden Batch-Prozess bot. Zu den Vorteilen gehörten weniger synthetische Schritte, ein geringerer Energieverbrauch und ein geringerer Rohstoffverbrauch. Einer der wichtigsten Schritte war die Entwicklung eines kontinuierlichen Flussverfahrens für den ersten Schritt, eine Grignard-Zugabe zwischen 10,10-Dimethylanthron (10,10DMA) und 3-(N,N-dimethylamino)propylmagnesiumchlorid, was zur Bildung des Magnesiumalkoxids führte. Eine ReactIR-Durchflusszelle wurde inline nach der ersten Reaktorspule platziert, um den Grignard-Schritt in der gesamten Reaktionssequenz zu überwachen, insbesondere die Carbonylgruppe des 10,10DMA-Ausgangsmaterials in Abhängigkeit von der Zeit zu verfolgen, um sicherzustellen, dass eine vollständige Umwandlung erfolgte.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesign einer Grignard-basierten Chargensynthese eines pharmazeutischen Wirkstoffs (API) zu einem Flow-Prozess für die Herstellung von Melitracen HCl", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228-235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR-Spektrometer

• Echtzeit-Verfolgung des Fortschritts der Grignard-Reaktion; Verfolgen Sie Reaktanten, Reagenzien, Zwischenprodukte, Produkte und Nebenprodukte
• Sicherere Zubereitung von Grignard-Reagenzien; Initiierung, Konversion, Akkumulation, Stillstand, Endpunkt verfolgen
• Abrufen wichtiger kinetischer und mechanistischer Informationen
• Echtzeit-Überwachung der Grignard-Reagenziensynthese und der Grignards-Reaktionen in kontinuierlichen Flussprozessen

Chemische Synthesereaktoren und Reaktionskalorimetrie

• Präzise, automatisierte Steuerung zur Prüfung und Optimierung von Reaktionsparametern
• Messung des Wärmeflusses während der Grignard-Reagenzienerzeugung und der Grignard-Reaktion, um Sicherheit und optimierte Reaktionsleistung zu gewährleisten
• Unterstützung der Entwicklung und sicherer Scale-up-Bemühungen

• Verfolgung der In-situ-Umwandlung des Organohalogenid-Reaktanten und Bildung des Grignard-Reagenzes
• Überwachung und Kontrolle der Akkumulation von nicht umgesetzten Organohalogeniden, um Stillstand und unkontrollierte Reaktion zu minimieren
• Eliminieren Sie Stichproben; Messung von Reaktionsspezies in situ , um den Eintrag von schädlicher Luft und Feuchtigkeit zu minimieren
• Entwicklung von Echtzeit-Trendprofilen für Schlüsselreaktionsspezies: Reaktanten, Zwischenprodukte, Produkte, Nebenprodukte in Grignard-Reaktionen
• Erhalten Sie datenreiche Informationen für herkömmliche kinetische Analysen oder RPKA-Methoden (Reaction Progress Kinetics Analysis)
• Testen Sie die Auswirkungen von Reaktionsvariablen auf die Leistung

Bei einer typischen Grignard-Reagenziensynthese wird der Reaktor zunächst mit Mg-Metallspänen in THF beschickt. Ein kleiner Teil des organischen Halogenids (R-X) wird zugegeben und das Gemisch zum Reflux gebracht. Die Bildung des Grignard-Reagenzes kann langsam in Gang gesetzt werden, aber sobald die Reaktion beginnt, was durch einen exothermen Temperaturanstieg angezeigt wird, wird das verbleibende R-X hinzugefügt.

Da der Nachweis der Exotherme unter Refluxbedingungen schwierig sein kann, wird die in situ FTIR-Spektroskopie eingesetzt, um die Konzentration des organischen Halogenids und die Bildung des Grignard-Reagenzes zu überwachen. Der Zeitpunkt der Reaktionsinitiierung und die anschließende Bildung des Grignard-Reagenzes werden im Verlauf der Reaktion kontinuierlich gemessen.

Der relative R-MgBr-Konzentrationstrend zeigt zwei anfängliche Zugaben des Arylhalogenids. Die Initiierung erfolgt erst zwei Stunden nach Beginn der Reaktion, und die kontinuierlichen Echtzeitinformationen von ReactIR stellen sicher, dass es zu einer überschaubaren Akkumulation von Arylhalogenid kommt.

• Akkumulation von Reaktanten oder Energie, die für datengestützte Entscheidungen in großem Maßstab klar verstanden wird
• Stellen Sie eine ausreichende Kühlung in großem Maßstab sicher, um einen Temperaturanstieg mit anschließender Ausreißerreaktion zu vermeiden
• Verstehen Sie die Auswirkungen verzögerter oder autokatalysierter Reaktionen
• Überwachung von Druck- und Gasentwicklungen
• Verfolgen Sie den Wärme- und Stofftransport

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "Eine teleskopierte Knochel-Hauser/Kumada-Corriu-Kopplungsstrategie für funktionalisierte aromatische Heterocyclen", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
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Die Untersuchung der Grignard-Reagenziensynthese durch IR-Überwachung und Reaktionskalorimetrie liefert wichtige Einblicke in die sichere Herstellung dieser wichtigen Reagenzien. In einem der frühesten Beispiele demonstrierten David am Ende und seine Kollegen bei Pfizer den Wert dieser Techniken bei der Minderung der Gefahren bei der Ausweitung der Grignard-Reagenziensynthese.

Die Initiierung ist die Schlüsselphase, die sorgfältig überwacht werden muss, um eine Ansammlung von überschüssigem organischem Halogenid zu verhindern und die Wahrscheinlichkeit einer außer Kontrolle geratenen Reaktion zu verringern. In einem Reaktor im Produktionsmaßstab kann es schwierig sein, dies festzustellen. Um dies zu modellieren, wurde eine ReactIR-Sonde verwendet, die in ein RC-1-Reaktionskalorimeter eingeführt wurde, um spezifische Peaks im IR-Spektrum zu verfolgen, die mit dem Arylhalogenid-Reaktanten bzw. dem Grignard-Reagenz verbunden sind. Es wurde gezeigt, dass die Reaktionsinitiierung erfolgte, wenn der IR-Peak für den Arylhalogenid-Reaktanten abnahm und der mit dem Grignard-Reagenz assoziierte Peak zunahm. Für diese spezielle Chemie ergab sich eine gut kontrollierte Reaktion, indem 5 % der gesamten Arylhalogenidladung hinzugefügt wurden, auf die Initiierung gewartet wurde, wie die IR-Daten zeigen, und dann der Rest des Arylhalogenids hinzugefügt wurde. Die Arylhalogenidkonzentration wurde nach dem Verlauf der Reaktion kontinuierlich verfolgt, um die Wahrscheinlichkeit von Reaktionsstörungen, wie z. B. einem Stillstand, zu minimieren.

Parallel zum IR-Monitoring wurde die Wärmeflusskalorimetrie der Grignard-Reagenzbildung überwacht. Nachdem die Magnesiumspäne in THF zum Rückfluss gebracht worden waren, wurde die 5 %ige Ladung Arylhalogenid über einen Zeitraum von 3 Minuten zugegeben. Die freigesetzte Wärme betrug -89 kcal/mol des Arylhalogenids mit einem maximalen Wärmefluss von 45 W bzw. 140 W/L, der durch den Rückflusskondensator abgeführt wurde. Sobald die Einleitung begonnen hatte, wurde der Rest des Arylhalogenids über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben und die freigesetzte Wärme betrug -87 kcal/mol Magnesium. Der Gesamttemperaturanstieg wurde mit 167°C berechnet. Ein zweites Experiment wurde mit konstanter Dosierung über einen Zeitraum von einer Stunde durchgeführt und wartete nicht auf den Beginn. In diesem Fall betrug der Wärmefluss ab der Initiierung sehr hohe 550 W/L.

Die RC1-Reaktionskalorimetriedaten zeigten, wie wichtig eine sorgfältige Dosierung und Überwachung des Arylhalogenids im Hinblick auf die freigesetzte Wärme und die allgemeine Gefahrenreduzierung ist. Diese Arbeit zeigt die Bedeutung und Fähigkeit von in situ FTIR, die Akkumulation des Arylhalogenids vor der Initiierung, dem Beginn der Initiierung und dann als Mittel zur Überwachung der Arylhalogenidkonzentration nach der Initiierung in Echtzeit zu verfolgen.

Vorbereitung von Grignard-Reagenzien: FTIR und kalorimetrische Untersuchung für ein sicheres Scale-up, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria und Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. DOI 10.1021/OP9901801

Diese Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung einer optimierten Route für eine aromatische nukleophile Substitutionsreaktion, die Kopplung von Aminopyridin (3) und Chloropyrimidin (7). Das Produkt der Reaktion ist eine wichtige Zwischenverbindung in der Gesamtsynthese des Medikaments Palbociclib.

Die Forschung untersuchte verschiedene Ansätze zur Kopplung der beiden Reagenzien, und es wurden routenabhängige Mechanismen postuliert. Die Entwicklung eines klinischen Herstellungswegs beinhaltete die Kopplung durch eine starke Basis, LiHMDS. Obwohl die Ausbeuten akzeptabel waren, war die Anforderung an 2+ Äquivalente des Aminopyridin-Zwischenprodukts nicht ideal. Darüber hinaus wurde durch diese Reaktion eine signifikante Verunreinigung gebildet, bei der festgestellt wurde, dass es sich um ein Dimer des Produktmoleküls handelt. Die Kopplung mit einer Grignard-Basis, i-PrMgCl, führte zu einer guten Ausbeute ohne Bildung des Dimers.

In situ FTIR-Messungen lieferten Einblicke in die Kinetik und den Mechanismus sowohl der LiHMDS- als auch der i-PrMgCl (Grignard)-Kupplungsreaktionen. Außerdem zeigten ReactIR-Messungen in der LiHMDS-Kopplungsreaktion die Bildung eines Imino-Zwischenprodukts, von dem postuliert wurde, dass es eine interne Umlagerung durchläuft und das Produktmolekül bildet. Diese Iminoverbindung wurde von in situ FTIR für die Grignard-Kupplungsreaktion nicht beobachtet.

Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Entwicklung des kommerziellen Herstellungsprozesses von Palbociclib. Teil I: Kontrolle der Regioselektivität in einer Grignard-vermittelten SNAr-Kopplung", Org. Process Dev. 2016, 20, 1191-1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070