格氏反应过程的放热控制

在格氏反应中，烷基、芳基、乙烯基有机卤化镁化合物与具有极化键的分子反应，包括酮、酯、醛、有机酸、腈和酰胺。这些有机镁卤化物化合物称为格氏试剂，是攻击羰基键等亲电碳原子的亲核试剂。格氏反应很重要，因为它们能够形成碳-碳键。

格氏试剂是强碱，会与质子化合物反应，这使其成为有机合成的极其有价值的工具。例如，有机镁卤化物将与酮或醛的羰基键相加，形成加合物，然后水解形成醇。通过格氏反应合成了数百种不同的醇。 

格氏反应的价值怎么强调都不为过。一般来说，格氏反应是有机化学中产生 C-C 键并实现烷基链偶联的最佳方法之一。例如，格氏试剂经常用于烷基化醛和酮。化学家可以使用的试剂很少有像格里尼亚德一样有效地形成 C-C 键。

碳比镁更具电负性，格氏摄政王中的金属-碳键是相当离子的。这些碳负离子具有很强的亲核性，很容易与羰基部分等亲电基团发生反应。因此，格氏试剂与甲醛反应形成伯醇，与醛反应形成仲醇和酮，与酯和酸卤化物反应形成叔醇。

各种有机化合物与格氏试剂反应生成胺、酮、腈、硫醇、醛等。格氏试剂可以与多种卤化物反应形成碳-杂原子键。

由于格氏形成的放热性以及格氏试剂的整体反应性，合成它们可能特别危险。然而，格氏试剂的形成和随后的格氏反应广泛用于精细化学和药物化合物的生产。

格氏试剂的合成可能具有与加速镁金属上自由基形成的自催化过程相关的可变诱导期。尽管反应可能开始缓慢，但随着镁自由基数量的迅速增加，反应可能会迅速推进，同时释放出显着的热量。如果控制不好，诱导期后快速启动的问题可能会导致失控反应。可变性和过长的诱导周期通常是由于溶液中存在痕量杂质，或镁表面氧化层引起的钝化。在此期间过量服用有机内酯会加剧引发时反应的危险性。

需要仔细了解和控制与试剂和反应物纯度、形成的格氏试剂类型以及反应变量相关的问题。出于这个原因，化学家和工程师转向RC1mx反应量热仪来测量格氏反应的放热性，并使用ReactIR来监测有机卤化物浓度剂量并跟踪格氏试剂的形成。 使用热量和质量平衡在线监测揭示了反应变量与反应性能之间的联系， 确保格氏试剂合成的安全性。

制药行业越来越多地采用连续流动化学作为传统间歇合成的替代方案或结合使用。 流动化学 的优势是众所周知的。最重要的优点之一是减少反应的危险，因为在任何给定时间只形成或使用少量的高能材料。此外，由于流动设备的高表面积，可以对温度，特别是放热进行卓越的控制。由于这些原因，流动化学在格氏试剂合成中的应用，以及这些试剂在各种有机合成中的应用，正在大大扩展。通过配备优化的 FTIR-ATR 流通池的 ReactIR 在线 FTIR 光谱经常用于流动合成，以监测格氏试剂的形成和/或格氏反应的最终产物。

例如，最近的一篇文章描述了使用连续流策略的 API 的流程重新设计，与现有批处理相比，该策略提供了许多优势。其优点包括合成步骤更少、能耗更低和原材料使用更少。关键步骤之一是为初始步骤开发一种连续流动方法，即在 10,10-二甲基菊酯 （10,10DMA） 和 3-（N，N-二甲氨基）丙基氯化镁之间添加格氏，从而形成醇盐镁。在第一个反应器盘管之后在线放置一个 ReactIR 流通池，以监测整个反应序列中的格氏步骤，专门跟踪 10,10DMA 起因材料的羰基随时间的变化，以确保发生完全转化。

Pedersen， M.， Skovby， T.， Mealy， M.， Dam-Johansen， K.， Kiil， S.，“将基于格里尼亚尔的活性药物成分 （API） 批量合成重新设计为用于制备盐酸美利沙森的流动过程”，组织工艺研究开发 2018， 22， 228−235。DOI：10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR 光谱仪

• 实时跟踪格氏反应进度;跟踪反应物、试剂、中间体、产物和副产物
• 更安全地制备格氏试剂;跟踪启动、转换、累积、停顿、端点
• 获取关键动力学和机理信息
• 实时监测连续流过程中的格氏试剂合成和格氏反应

化学合成反应器 和反应量热法

• 精确、自动化的控制，用于测试和优化反应参数
• 测量格氏试剂生成和格氏反应过程中的热流，以确保安全性和优化反应性能
• 支持开发和安全扩大规模工作

• 跟踪有机卤化物反应物的 原位 转化和格氏试剂的形成
• 监测和控制未反应的有机内酯的积累，以最大限度地减少失速和失控反应
• 消除抓取采样; 原位 测量反应种类，以尽量减少有害空气和水分的引入
• 开发关键反应物种的实时趋势图谱：格氏反应中的反应物、中间体、产物、副产物
• 获取传统动力学分析或反应进展动力学分析 （RPKA） 方法的数据丰富信息
• 测试反应变量对性能的影响

在典型的格氏试剂合成中，反应器首先在 THF 中装入镁金属车削。加入一小部分有机卤化物 （R-X），使混合物回流。格氏试剂的形成可能开始缓慢，但一旦反应开始，如放热温升所示，就会加入剩余的 R-X。

由于在回流条件下可能难以检测放热，因此使用 原位 FTIR 光谱来监测有机卤化物浓度和格氏试剂的形成。在反应过程中连续测量反应起始点和随后格氏试剂的形成。

相对 R-MgBr 浓度趋势显示芳基卤化物的两次初始添加。直到反应开始两小时后才会发生引发，ReactIR 提供的连续实时信息确保芳基卤化物的积累可控制。

• 为大规模数据驱动决策而清楚地理解的反应物或能量的积累
• 确保大规模充分冷却，以避免温度升高后发生失控反应
• 了解延迟或自动催化反应的影响
• 监测压力和气体演变
• 跟踪传热和传质

• Clagga， K.、Holda， S.、Kumarb， A.、Koeniga， S.、Angelauda， R.，“功能化芳香族杂环的望远镜 Knochel-Hauser/Kumada-Corriu 耦合策略”，四面体快报，60，（2019） 5-7。
• Gérardy， R.， Emmanuel， N.， Toupy， T.， Kassin， V-E.， Tshibalonza， N.， Schmitz， M.， Monbaliu， J-C.，“连续流有机化学：与当前社会挑战界面的成功和陷阱”，Eur. J. Org. Chem. 2018， 2301–2351。
• Hunter， S.、Susanne， F.、Whitten， R.、Hartwig， T.、Schilling， M.，“连续流系统中有机金属化学的工艺设计方法”，Tetrahedron，74，（2018），3176-3182。
• Pedersen， M.， Skovby， T.， Mealy， M.， Dam-Johansen， K.， Kiil， S.，“将基于格里尼亚尔的活性药物成分 （API） 批量合成重新设计为用于制备盐酸美利沙森的流动过程”，组织工艺研究开发 2018， 22， 228−235。
• Duan， S.， Place， D.， Perfect， H.， Ide， N.， Maloney， M.， Sutherland， K.， Wiglesworth， K.， Wang， K.， Olivier， M.， Kong， F.， Leeman， K.， Blunt， J.， Draper， J.， McAuliffe， M.， O'Sullivan， M.， Denis Lynch， D.， “Palbociclib 商业制造工艺开发。第一部分：格里尼亚德介导的SNAr偶联中区域选择性的控制“，Org. Process Res. Dev. 2016， 20， 1191−1202.
• 周 G.、莫特 A.、卡夫 J.、谢弗 W.、奥雷拉 C.、西罗塔 E.、龚 X.、韦尔奇 C.，“使用最新新型 FBRM、PVM 和 IR 进行工艺开发和控制”，Org. Process Res. Dev.，2015 年，19 （1），第 227-235 页。
• Brodmann， T.， Koos， P.， Metzger， A.， Knochel， P.， Ley， S.， “使用在线红外监测在流动中连续制备芳基镁试剂”， Org. Process Res. Dev.， 2012， 16 （5）， pp 1102–1113.
• Kryk， H.， Hessel， G.， Schmitt， W.，“通过实时监测提高格氏反应的过程安全性和效率”，Org. Process Res. Dev.，2007 年，11 页，第 1135-1140 页。

通过红外监测和反应量热法研究格氏试剂的合成，可以对这些重要试剂的安全制备产生重要的见解。在最早的例子之一中，辉瑞公司的 David am Ende 和他的同事展示了这些技术在减轻扩大格氏试剂合成的危害方面的价值。

起始是需要仔细监测的关键阶段，以防止过量有机卤化物积聚，并减少失控反应的机会。在生产规模的反应堆中，这可能很难确定。为了对此进行建模，使用插入RC-1反应量热仪的ReactIR探针分别跟踪与芳基卤化物反应物和格氏试剂相关的红外光谱中的特定峰。当芳基卤化物反应物的IR峰减小并且与格氏试剂相关的峰增加时，反应就会开始。对于这种特殊的化学反应，通过添加 5% 的总芳基卤化物电荷，等待引发发生，如 IR 数据所证明的那样，然后添加剩余的芳基卤化物，从而产生了良好控制的反应。反应进行后，持续跟踪芳基卤化物浓度，以尽量减少反应中断（例如失速）的机会。

在进行红外监测的同时，监测了格氏试剂形成的热流量热法。在THF中的镁转弯回流后，在3分钟内加入5%的芳基卤化物电荷。释放的热量为芳基卤化物的-89 kcal/mol，回流冷凝器去除的最大热流为45 W或140 W/L。一旦开始启动，在 1 小时内添加剩余的芳基卤化物，释放的热量为 -87 kcal/mol 镁。总温升计算为 167°C。第二次实验在一个小时内持续给药，而不是等待开始。在这种情况下，起火时的热流非常高，达到 550 W/L。

RC1反应量热法数据表明，仔细计量和监测芳基卤化物对于释放热量和降低总体危害的重要性。这项工作证明了原 位 FTIR 的重要性和能力，可以在开始之前实时跟踪芳基卤化物的积累，然后作为开始后监测芳基-卤化物浓度的一种手段。

格氏试剂的制备：用于安全放大的 FTIR 和量热研究，David J. am Ende，1 Pamela J. Clifford、David M. DeAntonis、Charles SantaMaria 和 Steven J. Brenek，辉瑞公司，中央研究，工艺研究与开发，东点路，格罗顿，美国有机工艺研究与开发，1999,3,319-329。土井 10.1021/OP9901801

本研究的重点是开发一种优化的芳香族亲核取代反应的路线，偶联氨基吡啶 （3） 和氯嘧啶 （7）。反应产物是药物Palbociclib整体合成中的重要中间化合物。

该研究研究了偶联两种试剂的不同方法，并假设了途径依赖性机制。临床生产路线的开发涉及强碱基LiHMDS的耦合。尽管产量是可以接受的，但对氨基吡啶中间体的 2+ 当量的要求并不理想。此外，该反应形成了一种重要的杂质，该杂质被发现是产物分子的二聚体。与格氏碱 i-PrMgCl 偶联可获得良好的产量，但不会形成二聚体。

原位 FTIR测量提供了对LiHMDS和i-PrMgCl（Grignard）偶联反应的动力学和机制的深入了解。此外，LiHMDS 偶联反应中的 ReactIR 测量揭示了亚氨基中间体的形成，假设该中间体发生内部重排，形成产物分子。在格氏偶联反应中，原 位 FTIR未观察到这种亚氨基化合物。

Duan， S.， Place，D.，Perfect， H.， Ide， N.， Maloney， M.， Sutherland， K.， Price， Wiglesworth， K.， Wang， K.， Olivier， M.， Kong， F.， Leeman， K.， Blunt， J.， Draper， J.， McAuliffe， M.， O'Sullivan， M.， Lynch， D.， “Palbociclib 商业制造工艺开发。第一部分：格里尼亚德介导的SNAr偶联中区域选择性的控制“，Org. Process Res. Dev. 2016， 20， 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070