化学合成(化学有机合成应用)

化学合成描述了当两个或多个更简单的分子以受控方式结合产生更复杂的化学产品时发生的物理化学转化。通常，化学合成比 A+B = C 复杂得多，并且可能出现含有产物和副产物的混合物。

化学合成用于制药、聚合物、精细化工和大宗化工行业中所有具有重要商业价值的产品的开发。化学合成的成功，定义为生产具有正确经济性和质量的目标分子，与通过对反应变量的透彻理解和控制来有效利用反应物和试剂有关。

现代化学合成负责所有为造福文明而开发的有机和无机产品。现代化学合成要求过程得到充分理解、良好控制，并产生满足经济、质量和安全目标的结果，同时最大限度地减少对环境的影响。

现代化学合成采用复杂的硬件和软件来确保满足质量、安全和产量的基本目标。这些工具从化学开发（对反应动力学、热力学和反应变量的影响的理解得到充分表征）到制造（质量控制和工艺稳定性是经济成功的关键）的延伸。

近年来，化学合成实验室发生了重大变化。化学合成的经典模拟工具，如圆底烧瓶、加热套、冷却槽、搅拌装置，正在迅速被精确的数字控制合成技术所取代，例如自动化实验室反应器，从而实现更具可重复性的反应控制。

化学的执行方式也在发生变化。传统的化学间歇式反应正在被连续流动反应所取代，这些反应可提供更好的产量、更高的质量和更安全的反应。为了支持这些进行化学合成的新方法，化学合成实验室的分析设备也发生了变化。离线、手动、湿化学和色谱方法正在迅速让位于在线或在线实时分析。从单点、离线测量转向数据丰富的实时分析的这一方向，支持了现代化学合成的主要趋势之一—— 质量源于设计 （QbD）。 

实验室和生产中的现代化学合成需要先进的技术来满足质量、安全和生产力的新要求。 EasyMax化学合成反应器通常配备量热功能，用于制药和化学开发实验室，以优化反应变量、加快放大速度、测量反应热力学并确保过程安全。自动化实验室反应堆是支持 实验设计 （DoE） 应用程序 和其他在数学上将实验参数和性能联系起来的方法的高级技术。

当粒径、形状和分布至关重要时，EasyViewer 和 ParticleTrack 粒度分析仪 通常与 EasyMax 结合使用。当需要离线测试时，  EasySampler 会在预先选择的时间自动取出反应样品，并在反应条件下将其淬灭/稀释，以进行 HPLC 或其他分析。  EasySampler 24/7 全天候无人值守运行，不会中断反应或影响反应条件。 对于实时原位分析， ReactIR 和 拉曼光谱仪 测量用于确定反应动力学、整体反应进度并支持所提出的反应机理。 这些光谱技术在间歇和连续流应用中提供了关键的分析数据流。 

• 反应物、试剂和催化剂的质量 – 起始材料的质量和这些材料的稳定来源/供应商是成功、可重复的 合成反应和工艺的关键。
  
  
• 反应条件 – 由于 化学合成反应 对反应温度、压力、搅拌速率和加药速率等参数敏感，因此精确控制这些变量对于成功结果至关重要。EasyMax 提供反应变量的自动参数控制、准确度和精密度。
  
  
• 反应设备 – 在制药行业，大多数化学合成都是以间歇模式进行的，但 连续流过程 变得越来越频繁。散装化学工业多年来一直使用连续流工艺。ReactIR 原位分析支持间歇式和连续式流动合成。由于表面积和搅拌效率的考虑，EasyMax 反应器的物理配置是对经典圆底烧瓶的改进
  
  
• 反应动力学 – 透彻了解反应速率对于确保优化产品产量和最少副产物至关重要。通过数据丰富的实验，通过 ReactIR 和 ReactRaman 进行原位分析，简化和加快了合成反应中动力学因子的测量，并为所提出的反应机理提供了支持。 当需要离线分析时，EasySampler 会在预先选择的时间自动从反应混合物中取出样品，并将其淬灭/稀释以进行 HPLC 或其他分析。EasySampler 在不中断合成或干扰反应条件的情况下去除样品。 
  
  
• 产品分离/纯度 – 尽管先进的分离技术是产品分离和纯度的主要技术，但彻底了解反应变量的影响以减少产品可能难以分离的杂质的存在非常重要。通过优化反应变量，ReactIR 和 EasyMax 有助于减少杂质。同样重要的是，通过 ParticleTrack 和 EasyViewer 技术对结晶进行彻底的了解和控制对于确保纯度和分离所需产物的便利性至关重要。
  
  
• 安全性 – 具有重要商业意义的化学合成需要实验室到工厂的方案，以提供优化的产量、可接受的杂质分布和安全作。ReactIR通过阐明反应变量对整体化学合成性能的影响来推进反应放大。量热法通过测量反应热确保从筛选到放大到工艺的安全反应。ReactIR 通过消除离线分析的取样，最大限度地减少科学家和技术人员接触有毒化学物质和潜在危险反应的机会。当需要离线分析时，EasySampler 可对 HPLC 样品进行自动原位采样和稀释，从而消除工人的暴露。

• 化学反应器 - 用于精确、自动控制反应参数
  
  
• ReactIR 和 ReactRaman 光谱仪 – 实时跟踪和分析关键反应物质作为反应时间的函数，以帮助动力学和机理研究
  
  
• EasySampler – 需要离线分析时自动对反应进行采样
  
  
• 粒度分析仪 – 晶体、颗粒和结晶过程的原位监测和测量

单独或作为集成化学工作站，为更好的 合成反应提供关键支持。

工艺开发和放大工作站 提供实时热力学数据，能够研究不断变化的条件对传热和传质的影响，并支持与浓度、温度或动力学相关的研究。 反应量热仪 使研究人员能够测量反应产生的热量，并根据热量输出控制反应。包括添加在内的相关参数的控制可以自动化和预编程，因此可以安全地进行实验，同时每天 24 小时记录所有反应参数。聚合反应过程的各个步骤以及实验数据被连续记录和安全存储，以便于评估和解释。由于安全、高精度和精确的测量和控制，减少了所需的实验次数，从而提高了放大效率。

EasySampler 在整个反应过程中提供具有代表性的样品。准确、可重复和具有代表性的样品可提供高质量的HPLC结果。这使得研究反应动力学和开发 杂质曲线变得容易，即使是来自非均相混合物、空气和水分敏感反应以及加压和有毒条件下的反应。在用户定义的时间点，EasySampler 自动捕获反应样品，在反应条件下立即淬灭样品，最后将样品稀释至用户指定的浓度。 

红外光谱仪，用于直接在反应容器或流动反应器中实时监测化学反应。获得有关反应动力学、机制和途径的深入信息。

• 开发关键反应种类的实时趋势图谱：反应物、中间体、产物、副产物
  
  
• 获取传统动力学分析或反应进展动力学分析 （RPKA） 方法的数据丰富信息
  
  
• 监测难以、不可能或不希望取出样品进行离线分析的反应 - 低温、高温/高压、粘性、有毒试剂、高能反应、空气/湿气敏感、瞬态中间体
  
  
• 研究反应或过程的关键阶段，例如反应开始、诱导期、积累、转化、终点。检测反应停滞或扰乱。

借助 DirectInject-LC，HPLC™现在 可用于近乎实时的反应、工艺和结晶 理解。全自动快速反应取样和进样将 HPLC 转变为一种强大的新型过程分析技术 （PAT），用于在线反应监测。

• 连续收集批量或流动的代表性样品，从而能够实时分析复杂、多相和具有挑战性的化学成分。

• 免提且可重复的反应采样、制备和立即进样到 HPLC 上可消除样品老化并实时提供数据。

• 使用世界领先的 iC 软件套件分析数据，该套件专为反应分析和建模而设计，以加快工艺和产品开发。

Niklas O. Thiel、Benyapa Kaewmee、Trung Tran Ngoc、Johannes F. Teichert，“一种简单的镍催化剂实现广泛的 E 选择性炔烃半氢化”，Chem. Euro J.

作者使用镍催化剂[NiI₂]和1,1'双（二苯基膦）二茂铁（dppf）在一系列具有各种芳基和烷基取代模式的底物上进行 E选择性炔烃半氢化反应。他们表明，这种市售的镍催化剂能够对各种取代炔烃进行 E选择性炔烃半氢化。

 在30 bar H₂ 下进行的ReactIR测量为所提出的机制提供了动力学数据和支持。最初，当反应容器升温时，会发生 Z 选择性炔烃半氢化。当 90 分钟后温度达到 80C 时观察到 E-二苯乙烯的形成，几个小时后 E-二苯乙烯是主要产物。ReactIR 数据表明存在两种不同的机制。第一种机制导致Z选择性炔烃半氢化;第二种是Z到E的异构化机制，与Ni氢化物中间体相关。 

田温、胡荣荣和汤本，“结构控制嘧啶衍生物和聚嘧啶的阶梯经济合成的一锅多组分串联反应和聚合”，大分子 2018， 51， 9749−9757。

研究人员报告了一锅多组分串联聚合反应 （MCTP） 的开发，能够合成具有特定性质的共轭聚嘧啶。他们表明，在CuCl、Cs₂CO₃和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺存在下，使用二烯、盐酸胍、DMSO和O₂进行聚合。

原位FTIR实验为确定反应动力学和MCPT反应时间优化参数提供了数据。ReactIR跟踪MCTP中P1（在空气下）和P2（在氮气下）的关键物质随时间变化。在前者中，由于羰基的形成，1662 cm-1处的带增加;在后一个带中，由于不存在羰基官能团，因此在 1662 cm-2 处降低。

Kallakuri Suparna Rao、Frédéric St-Jean 和 Archana Kumar，“使用在线红外光谱和建模定量酮烯醇化和乙烯基磺酸立体异构体形成”，Org. Process Res. Dev. 2019， 23， 945−951。

作者报告了使用 ReactIR 研究 API 中重要的乙烯基磺酸盐中间体的形成，该中间体具有无环四取代全碳烯烃。通过单变量和多变量建模，原位 ReactIR 数据能够实时监测酮的消耗和定量转化、金属烯醇化物的形成，以及四取代乙烯基磺酸盐立体异构体产品混合物中次要立体异构体的定量。使用在一系列实验条件下获取的红外数据验证了这些模型

为了优化定量结果，将 ReactIR 探针与 EasyMax 自动化实验室反应器结合使用，以确保精确控制温度、搅拌速率和反应时间等参数。