烷基化反应

烷基化是一个化学过程，在该过程中，通过添加或取代将烷基引入到有机底物分子上。 烷基是一个缺少氢原子的烷烃分子。 例如，甲基是最简单的烷基，从甲烷中除去氢原子后即可得到甲基。 烷基可取代或加入到分子中，比如碳正离子、 碳阴离子、自由基或碳烯。 烷基可与许多原子相联接，包括底物分子中的碳原子、氮原子和氧原子。 烷化剂一般是烯烃、乙醇、硫酸盐卤代物以及含有特定化合物的各种氮，这些化合物通过将烷基选择性地与分子相联接来实现烷基化。 烷基化通常需要使用催化剂。 常见的烷基化催化剂为酸，比如HF或H₂SO₄。 在某些工艺中，使用沸石或路易斯酸来作为烷基化催化剂。

烷基化是在底物分子中加入烷基的过程，在各种应用中发挥着重要作用：

• 在有机化学中，烷基化反应很常见。 一个常用的烷基化反应是傅克反应。 在此反应中，加入了AlCl₃这样的路易斯酸催化剂，卤代烃和烷基化合物形成取代的芳香环结构。
  
• 在汽油生产中，通过烷基化，将异链烷烃和低分子量的烯烃转变为烷化物来生产高辛烷值汽油。
  
• 在医疗应用中，治疗癌症的一种方法是使用抗肿瘤药烷化剂，在该类药品中，DNA被甲基化，可损坏癌细胞，抑制它们生长。  

在石油行业中，使用的烷基化装置包括大型化学反应容器和相关技术。 烷基化过程可从丙烯、丁烯、异丁烷生产烷化物（即对烯烃进行烷基化以形成支链更长的烃）。 烷化物是高辛烷值烃化物与汽油的混合物，可提高驾驶性能。 参加反应的气态原料来自炼油工艺（即，气体是循环利用的）。 在烷基化装置中，反应气体被加压、液化，然后与酸催化剂相混合，后者可以是HF或H₂SO₄。 在不同的烷基化过程中，可能使用固体沸石作为催化剂。 催化剂的作用是在较低温度和压力下实现烷基化，根据所使用的催化剂，有时还能调整反应物比例。 反应产物被输送至单独的容器中，其中的液态酸催化剂沉到底部并被抽出，然后在烷基化反应器中进行循环利用。 使用苛性碱中和剩余酸后，烃的顶层被输送至分馏塔，以分离不同的产物成分，包括丙烷、丁烷和烷化物。 

烷基化装置的工作条件至关重要，包括温度、压力、搅拌以及丁烷/烯烃的比例。 此外，原料中的烯烃类型（丙烷、丁烷、i-丁烯和戊烯）也会影响烷基化产物的辛烷质量(RON/MON)。 

烷基化反应可以是亲核或亲电反应，通过添加或取代来完成。 烷基化很容易在有机化合物中的氮原子、磷原子、氧原子和硫原子之间形成碳键。

一些实例：

• 对醛或酮进行烷基化可形成C-C键（格氏反应）
• 卤代烃和有机金属的偶联反应形成C-C键（伍兹反应）。
• 通过卤代烃的芳香环烷基化（傅克烷基化反应）
• 卤代烃烷基化（Suzuki交叉偶联反应）
• 酸与重氮化合物发生反应形成醚 
• 乙醇与重氮化合物或卤代烃发生反应形成醚
• 醇盐与卤代烃发生反应形成醚
• 氮杂环与卤代烃烷基化
• 伯胺烷基化形成季铵阳离子
• 硫醇烷基化形成硫醚
• 磷化氢烷基化形成磷盐
• 酮的氨基烷化形成β-氨基酮（曼氏碱）
• 邻苯二甲酰亚胺与卤代烃的烷基化反应形成伯胺（Gabriel合成）

石油行业依赖烷基化反应，这是生产现代消费品的起点。 原油精炼的产物之一是苯，通过“裂解”来制备。 在高温下，将油汽化以得到裂解气，然后从其中萃取到苯，并与其他化合物分开。 苯与丙烯的烷基化反应可合成异丙苯，与乙烯的烷基化反应可合成乙苯。 异丙苯和乙苯都是生产各种商用聚合物、涂层、粘胶、树脂等的起始化学品。

烷基化是利用石油生产燃料的重要反应。 烷基化过程可从丙烯、丁烯和异丁烷生产烷化物（即对烯烃进行烷基化以形成支链更长的烃）。 参加烷基化反应的气态原料来自炼油工艺（即，气体是循环利用的）。 烷化物本身是高辛烷值烃化物与汽油的混合物，可提高驾驶性能。 

DNA包含四种基本碱基。 腺嘌呤和鸟嘌呤上的氮原子、鸟嘌呤上的氧原子很容易与烷化剂（比如甲基亚硝胺和硫酸二甲酯）发生烷基化反应。 如果DNA修复过程未纠正这些错误，随后可能会出现细胞突变。 在医学中，DNA的烷基化反应的优点被用于治疗癌症。 烷化剂会影响DNA复制，因此会导致细胞死亡。 这种效果对于快速分裂的癌症细胞尤其明显。

化疗中使用许多烷化剂，包括氮芥、亚销基脲、烷基磺酸、三嗪和乙撑亚胺。 使用烷化剂进行化疗已施行多年，对于许多类型的癌症都有效。 但是，由于所有细胞都会受到影响，副作用可能很严重。 使用这些旧型抗肿瘤烷化剂时，重点是准确进行剂量滴定，确保癌症细胞受到的影响最大，同时最大限度地减小对非癌症细胞的损害。  

在此按需点播的网上技术交流讲座中，Kevin Stone介绍了Merck & Co., Inc.如何在烷基化反应的发展中利用工艺指纹识别工具。 Doravirine（一种用于治疗HIV的NNRTI药物）合成过程中的最终化学转变是一种烷基化反应，其中涉及到关键工艺变量与交互作用，这些曾经在反应性能方面提供了很高的灵敏度。 现在，利用高处理量实验与数据密集型PAT工具表征和优化此反应，以提高性能。 生成大量数据以用于：

• 测量反应动力学
• 建造模型
• 定义理想的操作参数，以减少杂质并降低工艺不确定性

有机化学中的烷基化包括许多反应类、机理和反应条件，这就要求反应器控制参数和分析能力同样多种多样。 反应产率和选择性随底物、烷基化试剂和反应变量的不同而变化。 要满足这么多要求，需要进行原位分析并精确控制变量，这是优化烷基化反应的一个重要目标。

深入了解烷基化的动力学、热力学以及反应变量的影响，对于反应的开发、中试、安全性以及符合最终产品质量非常必要：

• 化学反应器和反应量热仪对于确保全面了解反应能量学并在建模时充分考虑各变量对反应性能的影响方面发挥重要作用。 
• 原位傅立叶红外光谱仪和拉曼光谱仪对于跟踪和监控关键反应组分非常有用，可同时提供动力学和机理信息。
• 需要离线分析反应样品时，使用EasySampler，可以全自动地在原位取出样品。

这三种原位技术与自动化反应器配合使用，可帮助化学家全面了解反应条件和变量与总体反应性能之间的关系。 

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468.

在报告中，作者们提供了一种对各种伯胺和仲胺以及某些更长且呈线性的二氢氟代醇（比如五氟丙醇和七氟丁醇）进行二氢氟烷基化的新方法。 为了完成此任务，他们使用常见的通用化学品磺酰氟(SO₂F₂)，在含有胺、1,1-二氢氟代醇和二异丙基乙胺的溶液中鼓入磺酰氟气体。 使用这种一锅法，1,1-二氢氟烷基胺化合物的收率为40-80%，与其他氟烷基化试剂相比，结果更好。  

实验中使用ReactIR来跟踪三氟硫酸乙酯与吗啉反应而形成三氟乙基胺产品的过程。 这是氟代硫酸盐首次用作胺烷化剂。 此外，作者们还使用ReactIR进一步了解SO₂F₂ 与吗啉反应合成磺菌胺的相关动力学。 ReactIR指示出，SO₂F₂与三氟乙醇的反应比吗啉的氟代烷基化反应速度更快，这样，即可原位积累三氟乙酯氟代硫酸盐。

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel–Crafts Alkylation with Simple Alkenes. Org. Lett., 18(5), 912-915.

作者报告使用N-苯基硒邻苯二甲酰亚胺（NPSP）提供硒，并使用三氟甲磺酸三甲基硅脂（TMSOTf）作为催化剂，开发新型氟碳烷基化反应方法。 C-C键形成的反应具有较高的区域选择性和非对映选择性。 使用手性硒试剂时，该反应产生1,1-二芳基取代烯烃，其具有在立体碳原子上带有芳香基部分的手性碳氢化合物。

ReactIR技术用于支持提出的反应机理。 原位红外实验表明，存在一个被分配至副产物邻苯二甲酰亚胺的1067 cm^-1的区段，而区段1033 cm^-1被分配给烯醇硅醚中间物的氧-硅键。 推测的机理认为，TMSOTf激活NPSP以从烯烃形成差向异构硒离子中间物。

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Denmark, S. E. (2020). Demystifying the asymmetry-amplifying, autocatalytic behaviour of the Soai reaction through structural, mechanistic and computational studies. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Dallinger, D., Pinho, V. D., Gutmann, B., & Kappe, C. O. (2016). Laboratory-Scale Membrane Reactor for the Generation of Anhydrous Diazomethane. The Journal of Organic Chemistry, 81(14), 5814–5823. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b01190
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Impact of Al Activators on Structure and Catalytic Performance of Cr Catalysts in Homogeneous Ethylene Oligomerization – A Multitechnique in situ/operando Study. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Maes, V., Pirotte, G., Brebels, J., Verstappen, P., Lutsen, L., Vanderzande, D., & Maes, W. (2015). Synthesis ofN,N’-dialkyl-6,6’-dibromoisoindigo derivatives by continuous flow. Journal of Flow Chemistry, 5(4), 201–209. https://doi.org/10.1556/1846.2015.00033
• Parada, C. M., Parker, G. L., & Storey, R. F. (2019). Polyisobutylene containing covalently bound antioxidant moieties. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 57(17), 1836–1846. https://doi.org/10.1002/pola.29457
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). ChemInform Abstract: Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel-Crafts Alkylation with Simple Alkenes. ChemInform, 47(30), 912–915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228
• von Keutz, T., Strauss, F. J., Cantillo, D., & Kappe, C. O. (2018). Continuous flow multistep synthesis of α-functionalized esters via lithium enolate intermediates. Tetrahedron, 74(25), 3113–3117. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.11.063
• Yang, B., & Storey, R. F. (2015). End-quenching of tert-chloride-terminated polyisobutylene with alkoxybenzenes: comparison of AlCl3 and TiCl4 catalysts. Polymer Chemistry, 6(20), 3764–3774. https://doi.org/10.1039/c5py00269a
• Yang, H., Martin, B., & Schenkel, B. (2018). On-Demand Generation and Consumption of Diazomethane in Multistep Continuous Flow Systems. Organic Process Research & Development, 22(4), 446–456. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00302