结晶和沉淀

结晶通过一系列相互依赖的机制进行，每种机制都受到工艺参数选择的独特影响：成核、生长、出油、团聚、断裂、接种和多晶型转变。

通常，这些机制同时发生，这使得有效的结晶设计成为一项挑战。在缺乏机制理解的情况下，科学家依靠反复试验来调整工艺参数并优化产量、纯度和晶体尺寸。通过了解结晶过程中发生的机制，科学家可以部署策略来提供具有所需特性的晶体产品。

结晶涉及我们生活的方方面面，从我们吃的食物和服用的药物到我们用来为社区提供动力的燃料。

• 大多数农用化学品和药品在开发和制造过程中都要经历许多结晶步骤。
• 在食品工业中，乳糖和赖氨酸等成分以晶体形式输送给人类和动物食用。
• 石化行业的一个主要安全问题是深海管道中天然气水合物的不必要结晶。

这就是为什么全球多个行业的科学家和工程师每天都需要了解、优化和控制结晶过程的原因。 有效和高效的结晶确保高质量和安全的生产。

产品质量。 结晶对产品质量很重要，因为它会影响粒径、纯度和产品产量。例如，在制药行业，需要严格控制活性药物成分 （API） 的结晶，以满足所需的产品规格。

工艺质量。 结晶还会影响工艺质量，例如干燥、流动性和可扩展性。例如，原料药结晶过程的粒径分布较宽，可能会导致过滤缓慢和干燥效率低下，从而在整个制造过程中造成瓶颈。

虽然晶体具有许多重要属性，但晶体尺寸分布可能对最终产品的质量和有效性（以及交付所需的工艺）影响最大。晶体尺寸和形状直接影响结晶器下游的关键步骤，过滤和干燥性能特别容易受到这些重要属性变化的影响。同样，最终晶体尺寸也可以直接影响最终产品的质量。在药物化合物中，生物利用度和功效通常与粒径有关，较小的颗粒通常因其增强的溶解度和溶解特性而需要。

通过仔细选择正确的结晶条件和工艺参数，可以优化和控制晶体尺寸分布。了解工艺参数如何影响关键转化，例如成核、生长和破损，使科学家能够开发和制造具有所需属性并高效推向市场的晶体。

虽然选择的结晶产品方法可能因多种因素而异，但结晶有六个常见步骤。科学家使用溶解度曲线创建一个框架来开发所需的结晶过程。溶解度曲线绘制了温度与溶解度的关系，以确定结晶过程的因素。一个因素是在结晶过程的第 1 步中选择合适的溶剂。

适当的溶剂很重要，因为结晶通常是通过降低产物在饱和起始溶液中的溶解度来实现的。选择溶剂时，需要考虑以下几点：

• 溶解度：可以溶解多少溶质？
• 安全和环境影响：溶剂的处理实用性如何？
• 处置费：溶剂如何丢弃？

除了溶剂之外，温度也是决定是否会发生结晶的重要因素。在给定的温度下，最大数量的产品可以溶解在溶剂中。当达到该温度时，溶液饱和，不溶性杂质可能会从热溶液中过滤掉。

结晶通常是通过这四种方法的一种或组合来降低溶质在溶液中的溶解度。当溶解度降低时，溶液将变得过饱和。过饱和度是晶体成核和生长的驱动力。这是一个至关重要的结晶步骤，因为它决定了晶体产物因素，例如尺寸分布和相。结晶方法的选择取决于可用于结晶的设备、结晶过程的目标以及溶质在所选溶剂中的溶解度和稳定性。

• 冷却结晶：当在高温下溶解时，当溶液经过受控冷却时，大量的溶质会引发结晶。
• 抗溶剂添加：当以受控方式将抗溶剂添加到溶液中时，会降低溶液的溶解度并增加结晶所需的过饱和度。
• 蒸发：当溶解度既不是温度也不是溶剂成分的函数时，需要蒸发结晶。将高溶解性溶液加热至沸点，并通过蒸发去除溶剂。这导致结晶。最终产品特性是根据蒸发速率确定的。
• 反应性（沉淀）：当产物通过酸/碱中和等化学反应获得时，可以通过反应或沉淀发生结晶。

随着溶解度的降低，会达到晶体成核然后生长的点。晶体成核发生的点称为 亚稳态极限。过饱和度是给定温度下实际浓度与溶解度浓度之间的差值。当产品结晶时，会形成高纯度的产品晶体，杂质保留在溶液中。采用接种策略 等 工艺参数可用于控制过饱和度、提高批次一致性和优化成型产品。

根据溶解度，执行一种或多种结晶方法（冷却、抗溶剂、蒸发或反应性结晶）以达到高产物收率。为了设计高效的结晶过程，需要控制过饱和度并了解晶体所经历的颗粒机制。

对于大多数结晶过程，固体、纯化的颗粒是所需的产品。晶体需要通过过滤与母液分离。为了获得产品，对高效过滤过程的要求是：

• 用于过滤的晶体悬浮液
• 真空疏水阀或压力用作驱动力
• 过滤设备，如滤纸、多孔板和干净的烧瓶

最后，将纯化后的晶体产物通过常压或真空法干燥。使用的方法将取决于溶剂类型以及 API 的热和机械稳定性等因素。

粒径和粒度以及化学成分对于有效表征非常重要，这对于许多行业中工艺的成功开发、转移和运行非常重要。

质控实验室采用传统的离线粒度分析仪，准确测量颗粒性质;但是，必须小心准备样品以实现一致的测量。采样和分析之间的时间延迟和颗粒变化的可能性使得传统的粒度分析方法对工艺优化和改进具有挑战性。

过程测量仪器 提供了实时跟踪颗粒大小、计数和成分在过程中如何变化的机会。通过了解颗粒从过程开始到结束的行为方式，并通过将颗粒变化与过程参数进行比较，科学家可以深入了解颗粒系统。这允许创建适合用途的颗粒并监控过程，以使用基于证据的方法进行优化，并在生产过程中执行故障排除。

过程中颗粒测量通过提供有关颗粒在过程中实际如何自然表现的额外信息来补充传统的粒度分析。 如果质量控制实验室报告与规格的偏差，则可以使用过程中颗粒测量来执行根本原因分析。同样，过程中颗粒测量可以预测工艺何时会超出规格，并有助于确定何时应从工艺中抽取样品进行离线分析和质量验证。通过将用于了解、优化和排除过程故障的过程中颗粒测量与用于质量控制的传统粒径分析相结合，科学家可以在更短的时间内以更低的总成本开发出更高质量的颗粒工艺。

在本例中，批次末端的冷却速率诱导二次成核，从而使用粒度分析仪形成 许多细颗粒。冷却速率的增加会 更快地产生过饱和度，过饱和 度被成核而不是生长消耗。仔细控制冷却速率对于确保达到所需的晶体尺寸分布规格至关重要。

冰的晶体尺寸分布对冰淇淋的口感和稠度起着至关重要的作用，小于50μm的晶体优于大于100μm的晶体。对于农用化学品，至关重要的是确保颗粒足够小，可以在不堵塞喷嘴的情况下喷洒，同时又足够大，不会漂移到邻近的田地中。

虽然控制跨尺度的晶体尺寸分布通常是一个挑战，但有机会了解结晶过程，以便提供优化的尺寸、产量和形状分布，从而确保具有成本效益的工艺和尽可能高的质量。

通过将工艺条件叠加到原位颗粒分析上，科学家可以轻松了解工艺参数如何影响浓度、尺寸、形状和结构，从而做出更好的决策，消除工艺风险并更快地解决问题。

温度、搅拌和计量速率等工艺参数直接影响颗粒系统的产品和工艺质量。 易麦克斯, OptiMax、 RC1 和 RX-10 可确保精确控制和记录真正的颗粒工程的工艺条件。

• 无论您是预编程配方步骤（例如温度或剂量斜坡），还是在过程中进行调整，都会记录所有过程数据
• 来自过程分析技术 （PAT） 工具（例如 ReactIR、ReactRaman、EasyViewer 和/或 ParticleTrack）的信息可以叠加在过程参数趋势上，以便快速轻松地了解颗粒机制
• 精确的执行使化学家和工程师能够自信地运行无人值守的过程

粒径、形状和浓度是结晶过程中每个阶段或尺度的关键信息，因此构成了关键质量属性 （CQA）。 粒度分析仪 可快速可视化和量化颗粒和关键颗粒机制，以实现成功的结晶工艺开发。

• 即使科学家无法在实验室中，颗粒特性和颗粒机理也会随时被记录下来以供审查和分析。
• 自动化反应器与 ParticleTrack 和 EasyViewer 之间的互作性使科学家能够为粒径或计数控制冷却设置反馈控制回路，或设置抗溶剂剂量以最大限度地减少不需要的颗粒群，例如过量的细粉。
• 直观的“开始实验向导”使每位科学家都能轻松快速地收集高质量的颗粒数据。

溶液浓度、过饱和度和晶型（多晶型物）通常是相互关联的，在很大程度上决定了结晶工艺开发的成功。

ReactIR 和 ReactRaman 系统地分析溶液和颗粒成分，每次都能达到所需的工艺终点。

• 对溶液组成和颗粒晶胞配置进行系统分析、实时记录和可视化。
• ReactIR 和 ReactRaman 等光谱 PAT 工具与自动化反应器的结合使科学家能够将过饱和度作为控制参数;结晶过程在恒定的过饱和水平下运行，以实现更均匀的粒度分布。
• 集成的一键式分析可自动查找和显示有意义且易于理解的化学和结构信息，以便快速做出基于证据的决策。

借助 DirectInject-LC，HPLC™现在 可用于近乎实时的反应、工艺和结晶 理解。全自动快速反应取样和进样将 HPLC 转变为一种强大的新型过程分析技术 （PAT），用于在线反应监测。

• 连续收集批量或流动的代表性样品，从而能够实时分析复杂、多相和具有挑战性的化学成分。

• 免提且可重复的反应采样、制备和立即进样到 HPLC 上可消除样品老化并实时提供数据。

• 使用世界领先的 iC 软件套件分析数据，该套件专为反应分析和建模而设计，以加快工艺和产品开发。

控制结晶对于实现重要的质量属性至关重要，并且有大量相互作用因素会影响结晶度、晶体尺寸、 粒径分布、多晶型性等。Dynochem 建模有助于揭示结晶背后的科学，并为结晶过程开发易于理解和实用的设计空间。

Dynochem 使用原位分析测量数据对溶解度/过饱和度曲线进行建模，作为关键变量的因素，包括温度、种子负载和冷却速率。与用于诱导结晶的方法（包括蒸馏和抗溶剂添加）相关的变量被快速建模，以确定冷却曲线对产品纯度和产量之间权衡的影响。

在放大结晶（或出于故障排除目的而缩小规模）时， Dynochem 用于了解和优化物理化学变量，包括混合、搅拌速度、传热及其对结晶的影响。Dynochem 建模可快速识别适当的工艺条件，以确保结晶得到良好控制，并且可在各种尺度上重现。