结晶开发指南
选择冷却曲线
对结晶动力学的影响
关于晶体生长与成核的控制方程 （在 J. Nývlt (1968) 溶液中的成核动力学。 晶体生长学报，3 – 4, 377 – 383）表明，晶浆的表面积对于确定晶体成核与生长动力学起着非常重要的作用。 在结晶刚开始时，浆液中存在的晶体的表面积较小，这意味着无论其他动力学系数如何，成核速率凌驾在生长之上。 随着结晶继续进行，该表面积逐渐增大，这时生长动力学可能会变得更加重要。 当对结晶过程采用线性冷却速率（如右图所示） 时，如果没有可供生长的表面积，则过饱和度可能一开始会积聚。 这种积聚导致快速并且经常无法预测的结晶动力学，成核通常占据主导位置。
非线性冷却速率
恒定过饱和度
加速生长的好办法是当表面积受限时，首先进行缓慢冷却（如右图所示）。 这样可以保持过饱和度处于低水平，并且使生长起主导作用。 一段时间后，当表面面积增大时，冷却速率也会增加，批次时间会减少，同时生长速率仍然占据有利地位。 通过这项方法可在控制过饱和度和过度成核之间实现良好平衡，同时还可避免批次时间变得超长 (P. Barrett, B. Smith, J. Worlitschek, V. Bracken, B. O’Sullivan, and D. O’Grady (2005) “回顾如何利用过程分析技术了解和优化生成批次结晶过程”。 “有机过程研究与开发”，9(3)，348 – 355）。 这种方法的一个缺点是：在工厂内实施非线性冷却或反溶剂添加曲线具有难度，并且会增加过程的复杂性。 不过，利用少量线性变化依然可取得成功，这可取得类似的结果。
自动化过饱和度控制
处于有利地位的结晶动力学
通过实施调节过程温度的控制回路以保持过饱和度不变，已经证明了通过实施非线性冷却速率在整个过程中保持过饱和度恒定的价值。 这种结果在 V. Liotta 与 V. Sabesan (2004)“使用 ATR-FTIR 监控过饱和度反馈以生成所需晶体尺寸的药用活性成分”中进行了说明。 “有机过程研究与开发”，8(3)，488 – 494。 版权所有 (2004) 美国化学学会，这里利用控制算法以恒定的过饱和度实施结晶过程（如左图所示）。 在此例中，利用原位 FTIR 监测过饱和度，生成的温度 曲线为非线性：开始时缓慢，接近结束时快速。
用于工艺优化的颗粒粒径分析
本文讨论常用的颗粒粒度分析方法以及如何使用这些方法生产高质量颗粒。 示例包括利用离线颗粒粒度分析仪和在线颗粒表征工具优化过程。
监测、优化及控制技术
结晶单元操作为锁定并控制优化的晶体尺寸和形状分布提供了独特的机会：
- 缩短过滤和干燥时间
- 避免了仓储、运输与保质期问题
- 以较低的成本确保一致和可重复的过程
应用
用于了解结晶动力学的应用
了解多晶型和工艺参数的影响
多晶型是制药和精细化工行业中许多结晶固体存在的一种现象。 科学家们特意结晶出一种理想的多晶型物，以改善分离性能，帮助克服下游过程的挑战，并提高生物利用度或避免出现冲突。 原位、实时识别多态和形态变换，可消除意外过程扰动、产品不合格和成本高昂的物料再处理问题。
优化晶体特性与过程性能
科研人员将高价值的化合物重结晶，从而以较高效率获得具有所需物性的晶体产品。 从选择正确的溶剂到获得干燥的晶体产品，设计理想的重结晶过程需要七个步骤。 本重结晶指南分步介绍了开发重结晶过程的流程。 其中解释了重结晶每个阶段所需的信息，并且阐述了控制关键过程参数的方法
结晶的组成部分
溶解度曲线通常用于说明溶解度、温度和溶剂类型之间的关系。 通过绘制温度和溶解度之间的曲线，科学家可创建开发所需结晶过程需要的框架。 一旦选择了适当的溶剂，溶解度曲线便成为研发高效结晶过程的主要工具。
通过在线测量颗粒粒径、形状与数量，改善结晶过程
基于探头的过程技术应用于跟踪全浓度下的颗粒粒径与形状变化，而无需稀释或提取。 通过实时跟踪颗粒和晶体的变化速率与变化程度，可优化结晶性能的工艺参数。
设计和优化晶种加入方案，以提高批次一致性
晶种加入是优化结晶行为的较重要工序之一。 在设计晶种加入策略时，必须考虑重要参数，如：晶种粒径、晶种加入量（质量）与晶种添加温度。 通常根据过程动力学以及所需较终颗粒物性对这些参数进行优化，这些参数在扩大生产与技术转移时必须保持一致。
添加溶剂如何控制晶体粒度与粒数
在反溶剂结晶过程中，溶剂添加速率、添加位置与混合会对容器或管道内的局部过饱和度产生影响。 科学家与工程师通过调整反溶剂添加方案与过饱和度更改晶体粒度与粒数。
通过控制过饱和度优化晶体尺寸与形状
冷却曲线对过饱和度和结晶动力学产生重要影响。 工艺温度经过优化，与晶体表面相匹配，可实现优化生长而不是成核。 通过控制温度来调整过饱和度、晶体尺寸和形状的先进技术。
扩大搅拌、加料和结晶
更改结晶器规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。
生成过饱和结晶并测定最终结晶产物
设计良好的批式结晶过程可以成功地按生产规模秤量--得到所需的晶体尺寸分布、产量、形态和纯度。 批式结晶的优化需要保持对结晶器温度（或溶剂成分）的充分控制。
Improve Crystallization Experiments with Precise Control
The MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) crystallizer is a type of crystallizer used in industrial processes to produce high-purity crystals.
文档
关于结晶动力学的出版物
白皮书
用于理解结晶过程的关键动态原理现在可由原位显微镜观察到。白皮书介绍了业内知名的化学公司是如何受益于这一替代了传统的离线显微镜的原位显微镜。
结晶质量会明显影响较终产品的质量。 我们的新白皮书介绍结晶的基本原理，并提供关于高质量结晶工艺设计的指南。
该白皮书探讨在过程开发和生产过程中优化晶体尺寸分布的策略。
工业结晶是化学、采矿和食品行业中重要的分离和净化步骤。 本白皮书介绍了如何使用在线颗粒技术来理解、优化和控制结晶以提高产品质量和产量。
晶种是优化结晶工艺的关键步骤之一，可确保过滤速率、产量、多晶型和颗粒粒径分布的一致性。配有反馈控制的先进晶种加入技术可帮助科学家获得较佳的晶种条件。
提供工艺的了解能够实时改进生产规模结晶过程的产量、生产能力和盈利情况 -通过提高过滤/干燥性能消除下游瓶颈问题 -促进对关键操作参数的表征提高生产率 -能够设计更加稳定的过程，确保批次的重现性和一致性以满足晶体规格的要求 -实时识别未预期的事件帮助确保产品的质量
这个白皮书演示了化学家的方法用于优化关键结晶参数的方法如: 温度曲线加料速率 投入晶种以提高纯度、过滤速率以及批次重复性
本白皮书探讨了粒度分析问题，并将传统的线下方法与最新的在线技术进行了对比。在线方法允许实时进行过程调整和优化。
网上技术交流讲座
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当结晶粒度分布过大，无法满足下游规格要求时，就会应用结晶工程。通过设计结晶以在原位生产细小晶体分布，可避免下游研磨操作，从而提高产量并减少因研磨而可能产生的能耗或安全隐患。本网络研讨会回顾了如何设计可扩展的结晶过程、生产细小晶体并消除研磨需求。
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