多晶型的识别与控制

根据其晶胞结构确定晶体材料特性并对其加以区分。 如一种化学物质能表现出一种以上可能的晶胞构型，这种现象称为多晶型。 在特定热力学条件下，许多晶体材料可形成不同的多晶型物，以较大限度降低其晶格能。 虽然多晶型物的化学性质相同，但其物理性质（可溶性、溶解度、成核与生长动力学、生物利用度、形态和分离性能）可能有所不同。

图（右）：晶格晶胞 — 以不同角度(α, β, γ)和距离(a, b, c)存在的多晶型物

了解晶体形态的稳定性和严格控制工艺条件是获得理想多晶型物的关键。 通常，微小的温度、搅拌速率或溶剂组成变化就能使物料从亚稳态（局部能量较低）转变为稳定态（整体能量较低）。

互变性多晶型物的溶解度曲线在相图中的某一点交叉；例如，在某个特定温度。 右图显示，温度较高时，多晶型物1呈稳定态（可溶性较低），而温度较低时，多晶型物2呈稳定态（可溶性较低）。 多晶型物1的晶体在较高温度下成核生长，当温度低于转变温度时，往往会转变为多晶型物2的晶体。

晶体结构发生改变时往往外形也会发生改变，这会对分离和下游属性产生重大影响。

如果立方体晶体变成薄薄的片晶，由于物料会在过滤器上结块，因此过滤时间将明显增加。 如果晶体转变形成溶剂，干燥时间往往会增加，直到蒸发掉多余溶剂。 如果工艺制剂师习惯于配制柱状晶体，突然要求配制针状晶体，则其可能会无法配制出较终产品。 多晶型越稳定，其可溶度往往越低，如此会降低生物利用度和体内效用，进而影响药物疗效。

后期研究发现，较为稳定的多晶型物会给药品供应带来灾难性影响，如果这种较稳定型多晶型物已经获得，甚至可能引发冲突。

在大多数结晶过程中，每批次都必须保持相同的多晶型和形态，因为错误的多晶型会导致产品不合格。 然而在结晶过程中，首先出现的往往是不稳定的形状和形态，之后才会转变成稳定型。 离线终点分析可记录较终形态，但无法记录工艺早期是否发生多晶型转变的相关信息。

采用原位分析工具对深化了解整个过程的结晶行为至关重要。 原位颗粒粒径与粒数趋势以及原位过程图像可记录形态随时间的变化情况。 如此在反应过程中，可随时重点研究过程参数（如温度、搅拌和溶剂组成）对形态和转变动力学的影响。

在某些情况下，在开发期间快速识别可能出现的新多晶型至关重要。 而在其他情况下，已知存在一种以上的多晶型物，需要经过过程转变才可生成所需的多晶型物。 在这两种情况下采用PAT方法是非常有用的，如此可确保多晶型物能在所有规模和操作条件下从非稳定态一致地转变为稳定态。

本示例研究了多晶型转变。 RBI和实时显微镜图像有助于详细明了地了解反应过程。 添加引发剂时会立即发生成核现象，同时RBI信号会快速增加以表示出现了此种现象，并形成相应晶体。 在保持50 °C的恒定温度时，RBI达到稳定状态，但很快会再次快速增加 —— 这表明发生了二次成核。 检查实时显微镜图像确认第二种晶体形态已成核，可使用离线XRD分析验证是否为不同的多晶型。

随着时间的推移，发生从较不稳定的形式转变为较稳定的形式，直到RBI趋势再次达到稳态，而实时显微镜图像显示仅针状晶体持续存在。

此案例研究表明科学家使用PAT能轻松深入了解工艺，而PAT易于实施并且对数据分析专业知识要求不高。

ParticleView 实时显微镜 是一款易于使用的PAT工具，可记录工艺过程中自然存在的颗粒及其颗粒结构的高分辨率图像。 通过该工具，可对每个图像进行实时分析，并在实时过程条件下呈现有关颗粒粒径、数量与形状的简单趋势。

虽然图像处理识别各种多晶型物的功能非常强大，但往往需要一种辅助技术来区分多晶型物。 拉曼光谱法是一种功能强大的技术，可通过观察分子水平上的差异来区分所需的多晶型物。 拉曼法利用的是分子键极化率或电子云变形的变化。 分子呈“指纹”振动模式，而拉曼光谱仪则能通过指纹图谱特征识别不同的多晶型物。

多晶型物是一种化合物，虽然化学式相同，但却具备不同的晶格结构。 化学键的长度和角度不同将产生不同的指纹，这有助于拉曼用户监测多晶型随时间发展的变化情况。

利用这些分子指纹图谱进行反应分析，科学家能实时测量结晶过程和多晶型变化情况，并提供以下相关信息：

• 反应动力学
• 机理
• 路径
• 反应变量对反应产物的影响

利用原位拉曼光谱法，用户可在反应过程中直接跟踪反应物、试剂、中间体、产物与副产物发生的变化。  当科研人员研究、开发与优化化合物及结晶工艺时，拉曼法可提供重要信息。

使用iC Raman 7可轻松生成从形态1转换为形态2的动力学趋势（右图）。

结构紧凑且具备优质性能。ReactRaman融合了一流的性能和灵活的设计。 光谱仪尺寸小、重量轻并且内部温度稳定，可随时随地提供出色的结果。

快速而准确的结果。ReactRaman针对原位监测进行了优化，可提供精确灵敏的光谱，可通过iC Raman 8中的One Click Analytics­™轻松转换为结果。

一体化平台。与中红外、颗粒表征和自动化化学反应器相结合，确保全面了解和控制。

分享的专业技能。我们凭借30多年的反应分析专业技能，致力于开发高性能解决方案，确保科研人员能够解决化学难题。

结晶是一项由多个步骤组成的单元操作，需要通过有效的过程控制获得具有所需属性的较终产物。 采用原位过程分析技术(PAT)的多晶型工作站可有效控制所有重要参数：

• 使用化学合成反应器提供温度、搅拌、pH和加样信息
• 使用实时显微镜提供颗粒形态与复杂机理信息
• 使用ReactRaman拉曼光谱仪获得多晶型物和物理变化信息

采用原位PAT的多晶型工作站可提供便于快速解读的实时过程数据，从而大幅减少离线分析工作的开发时间与成本。 

从外部观察，结晶工艺可能看起来很顺利。 但隐性结晶机理通常正在进行，并可能对较终结果造成显著影响。

• 结块时可能掺入杂质
• 出油可能引起不良控制
• 二次成核会使过滤变得很慢

本实用指南描述了可能影响结晶过程的7种隐性机理，并概述了控制这些机理的策略。

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• Hao et al. "A Calibration-Free Application of Raman Spectroscopy to the Monitoring of Mannitol Crystallization and its Polymorphic Transformation" Organic Process Research & Development (2010).
  
  
• Lai et al. "Control of Polymorphism in Continuous Crystallization via Mixed Suspension Mixed Product Removal Systems Cascade Design" Crystal Growth & Design (2015), 15, 7, 3374-3382.
  
  
• Takeguchi et al. "Effect of temperature and solvent of solvent-mediated polymorph transformation on ASP3026 polymorphs and scale-up" Organic Process Research and Development (2016), 20, 5, 970-976.
  
  
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• Hao et al. "The use of in-situ tools to monitor the enantiotropic transformation of P-aminobenzoic acid polymorphs" Organic Process Research & Development (2012), 16, 1, 35-41.