Guida allo sviluppo della cristallizzazione
Controllo dei tassi di aggiunta
Con profilazione di supersaturazione in situ
La sovrasaturazione si genera riducendo la solubilità del prodotto in soluzione, tipicamente raffreddando o aggiungendo un antisolvente. La velocità con cui una soluzione viene raffreddata o viene aggiunto un antisolvente influenza direttamente il livello di sovrasaturazione.
In questo esempio, vengono preparate soluzioni sottosature di acido benzoico in miscele di etanolo e acqua e viene aggiunta acqua a una velocità fissa rispettivamente di 0,1 g/s e 0,2 g/s, a una temperatura fissa di 25 °C. La concentrazione del liquido viene misurata in tempo reale con spettroscopia FTIR in situ. Nella figura a destra, viene mostrata la curva di solubilità dell'acido benzoico in miscele etanolo-acqua con profili di desupersaturazione per ogni esperimento. Il profilo di desupersaturazione mostra che la soluzione inizia nella regione sottosatura. Quando l'acqua viene aggiunta, il processo si sposta oltre la curva di solubilità nella regione sovrasatura. La concentrazione del liquido diminuisce con la nucleazione dei cristalli e rimane vicina alla curva di solubilità. Al termine del periodo di aggiunta dell'antisolvente, la concentrazione del liquido scende alla curva di solubilità. Quando l'antisolvente viene aggiunto alla velocità più elevata, il livello di sovrasaturazione è più elevato durante tutto il processo, a causa di un accumulo che non può essere alleviato abbastanza velocemente attraverso la crescita e la nucleazione dei cristalli.
Ottimizzazione dei parametri di processo
Per controllare la sovrasaturazione e le dimensioni
In questo esperimento, la modifica dei parametri di processo e la sovrasaturazione influenzano sia la dimensione che la forma del cristallo. Le immagini catturate con la tecnologia PVM (ParticleView) alla fine di ogni esperimento illustrano questo punto (mostrato a destra). La velocità di aggiunta lenta produce piastre allungate grandi e ben formate, mentre la velocità di aggiunta rapida produce aghi sottili che si agglomerano facilmente. Questo risultato mostra che modificando la sovrasaturazione in un sistema di cristallizzazione, è possibile modificare la dimensione, la forma e il grado di agglomerazione dei cristalli. Ciò dimostra anche l'importanza di comprendere e controllare il livello prevalente di sovrasaturazione.
Questo semplice esempio illustra un principio critico:
- Per creare cristalli di grandi dimensioni, generare lentamente la sovrasaturazione
- Per creare piccoli cristalli, generare rapidamente la sovrasaturazione
Sfide con la supersaturazione
Purezza e scale-up
Il controllo dei tassi di aggiunta di antisolventi per controllare le dimensioni dei cristalli è ben compreso e stabilito da solidi principi scientifici. Tuttavia, lo sviluppo e il miglioramento di un processo di cristallizzazione efficace e basato sull'evidenza sono più sfumati. Ad esempio, la generazione di sovrasaturazione a un ritmo elevato può portare alla generazione di impurità indesiderate sotto forma di fasi oleose transitorie (a) o forme polimorfiche indesiderate (b). Allo stesso modo, nel tentativo di generare cristalli di grandi dimensioni, il tempo di ciclo non può sempre essere sacrificato, il che significa che non sono possibili tassi di raffreddamento estremamente lenti o di aggiunta di antisolventi.
Ottimizzazione della cristallizzazione con il controllo della sovrasaturazione
Viene presentato un metodo che facilita l'uso senza calibrazione di spettri ATR-FTIR in situ per la produzione e il controllo di traiettorie di supersaturazione qualitativa.
Tecnologie per il monitoraggio, l'ottimizzazione e il controllo
Le operazioni dell'unità di cristallizzazione offrono l'opportunità unica di indirizzare e controllare e ottimizzare la distribuzione delle dimensioni e della forma dei cristalli per:
- Ridurre i tempi di filtrazione e asciugatura
- Evita problemi di stoccaggio, trasporto e durata di conservazione
- Garantisci un processo coerente e ripetibile a costi inferiori
Applicazioni
Applicazioni per l'aggiunta di antisolventi su sovrasaturazione
Ottimizzazione delle proprietà dei cristalli e delle prestazioni del processo
È possibile ricristallizzare composti chimici di valore elevato per ottenere un prodotto cristallino con le proprietà fisiche desiderate mediante un processo ad alta efficienza. Per progettare il processo di ricristallizzazione ideale sono necessarie sette fasi, che vanno dalla scelta del solvente più adatto alla creazione del prodotto cristallino essiccato. Questa guida sulla ricristallizzazione illustra nel dettaglio la procedura utilizzata per sviluppare un processo di cristallizzazione. Specifica quali informazioni sono necessarie in ogni fase della ricristallizzazione e spiega come controllare i parametri critici del processo.
Le componenti essenziali della cristallizzazione
Le curve di solubilità sono comunemente utilizzate per illustrare la relazione tra solubilità, temperatura e tipo di solvente. Disponendo del tracciato della temperatura in funzione della solubilità, gli scienziati creano il quadro necessario per sviluppare il processo di cristallizzazione desiderato. Una volta scelto un solvente appropriato, la curva di solubilità diventa uno strumento essenziale nello sviluppo di un processo di cristallizzazione efficace.
La forza motrice della nucleazione e crescita dei cristalli
Un'attenta regolazione del livello di supersaturazione durante il processo consente a scienziati e ingegneri di controllare efficacemente i processi di cristallizzazione. La supersaturazione è la forza motrice della nucleazione e crescita dei cristalli, determinandone la distribuzione granulometrica finale.
Migliora la cristallizzazione con la misurazione in linea delle dimensioni, della forma e del conteggio delle particelle
Le tecnologie basate su sonde durante il processo vengono applicate per monitorare le dimensioni e i cambiamenti di forma delle particelle alla massima concentrazione senza necessità di diluizione o estrazione. Monitorando la velocità e il grado di variazione di particelle e cristalli in tempo reale, è possibile ottimizzare i parametri di processo corretti per le prestazioni di cristallizzazione.
Progettazione e ottimizzazione del protocollo di seeding per una migliore coerenza dei batch
La semina è uno dei passaggi più critici per ottimizzare il comportamento di cristallizzazione. Quando si progetta una strategia di semina, è necessario considerare parametri come la dimensione del seme, il carico del seme (massa) e la temperatura di aggiunta del seme. Questi parametri sono generalmente ottimizzati in base alla cinetica di processo e alle proprietà finali delle particelle desiderate e devono rimanere coerenti durante lo scale-up e il trasferimento tecnologico.
Rilevamento e prevenzione dell'oliatura (separazione di fase liquido-liquido)
La separazione di fase liquido-liquido, o oliatura, è un meccanismo particellare spesso difficile da rilevare che può verificarsi durante i processi di cristallizzazione.
In che modo l'aggiunta di solvente può controllare la dimensione e il conteggio dei cristalli
In una cristallizzazione con antisolvente, la velocità di aggiunta del solvente, la posizione di aggiunta e la miscelazione influiscono sulla sovrasaturazione locale in un recipiente o in una tubazione. Scienziati e ingegneri modificano le dimensioni e il conteggio dei cristalli regolando i protocolli di aggiunta di antisolventi e il livello di supersaturazione.
Il controllo della sovrasaturazione ottimizza le dimensioni e la forma dei cristalli
La cinetica di cristallizzazione è caratterizzata in termini di due processi dominanti, la cinetica di nucleazione e la cinetica di crescita, che si verificano durante la cristallizzazione dalla soluzione. La cinetica di nucleazione descrive la velocità di formazione di un nucleo stabile. La cinetica di crescita definisce la velocità con cui un nucleo stabile cresce fino a diventare un cristallo macroscopico. Tecniche avanzate offrono il controllo della temperatura per modificare la sovrasaturazione e le dimensioni e la forma dei cristalli.
Aumento dell'agitazione, del dosaggio e della cristallizzazione
La modifica della scala o delle condizioni di miscelazione in un cristallizzatore può influire direttamente sulla cinetica del processo di cristallizzazione e sulla dimensione finale del cristallo. Gli effetti del trasferimento di calore e di massa sono importanti da considerare rispettivamente per i sistemi di raffreddamento e antisolvente, dove i gradienti di temperatura o concentrazione possono produrre disomogeneità nel livello prevalente di sovrasaturazione.
Comprendere il polimorfismo e l'impatto dei parametri di processo
Il polimorfismo è un fenomeno comune a molti solidi cristallini utilizzati in ambito farmaceutico e nel settore della chimica fine. I ricercatori provocano intenzionalmente la cristallizzazione del polimorfo desiderato per migliorare le proprietà di isolamento, gestire meglio le difficoltà che si presentano più a valle nel processo di lavorazione, aumentare la biodisponibilità o cercare di evitare conflitti con brevetti esistenti. L'identificazione in situ e in tempo reale delle trasformazioni polimorfiche e morfologiche consente di evitare che si instaurino processi inattesi e di eliminare prodotti fuori specifica e costose rilavorazioni dei materiali.
Creazione di strutture reticolari ordinate di macromolecole complesse
L'espressione "cristallizzazione di proteine" indica sia l'azione che il metodo per la creazione di strutture reticolari ordinate di macromolecole spesso complesse.
Recupera il lattosio con un processo scalabile e ad alta resa
La cristallizzazione del lattosio è una pratica industriale per separare il lattosio dalle soluzioni di siero di latte mediante cristallizzazione controllata.
Monitoraggio in tempo reale per la modellazione e il controllo
La cristallizzazione continua è resa possibile dai progressi nella modellazione dei processi e nella progettazione dei cristallizzatori, che sfruttano la capacità di controllare la distribuzione delle dimensioni dei cristalli in tempo reale monitorando direttamente la popolazione di cristalli.
Migliora gli esperimenti di cristallizzazione con un controllo preciso
Il cristallizzatore MSMPR (Mixed Suspension Mixed Product Removal) è un tipo di cristallizzatore utilizzato nei processi industriali per produrre cristalli ad alta purezza.
È possibile ricristallizzare composti chimici di valore elevato per ottenere un prodotto cristallino con le proprietà fisiche desiderate mediante un processo ad alta efficienza. Per progettare il processo di ricristallizzazione ideale sono necessarie sette fasi, che vanno dalla scelta del solvente più adatto alla creazione del prodotto cristallino essiccato. Questa guida sulla ricristallizzazione illustra nel dettaglio la procedura utilizzata per sviluppare un processo di cristallizzazione. Specifica quali informazioni sono necessarie in ogni fase della ricristallizzazione e spiega come controllare i parametri critici del processo.
Le curve di solubilità sono comunemente utilizzate per illustrare la relazione tra solubilità, temperatura e tipo di solvente. Disponendo del tracciato della temperatura in funzione della solubilità, gli scienziati creano il quadro necessario per sviluppare il processo di cristallizzazione desiderato. Una volta scelto un solvente appropriato, la curva di solubilità diventa uno strumento essenziale nello sviluppo di un processo di cristallizzazione efficace.
Un'attenta regolazione del livello di supersaturazione durante il processo consente a scienziati e ingegneri di controllare efficacemente i processi di cristallizzazione. La supersaturazione è la forza motrice della nucleazione e crescita dei cristalli, determinandone la distribuzione granulometrica finale.
Le tecnologie basate su sonde durante il processo vengono applicate per monitorare le dimensioni e i cambiamenti di forma delle particelle alla massima concentrazione senza necessità di diluizione o estrazione. Monitorando la velocità e il grado di variazione di particelle e cristalli in tempo reale, è possibile ottimizzare i parametri di processo corretti per le prestazioni di cristallizzazione.
La semina è uno dei passaggi più critici per ottimizzare il comportamento di cristallizzazione. Quando si progetta una strategia di semina, è necessario considerare parametri come la dimensione del seme, il carico del seme (massa) e la temperatura di aggiunta del seme. Questi parametri sono generalmente ottimizzati in base alla cinetica di processo e alle proprietà finali delle particelle desiderate e devono rimanere coerenti durante lo scale-up e il trasferimento tecnologico.
In una cristallizzazione con antisolvente, la velocità di aggiunta del solvente, la posizione di aggiunta e la miscelazione influiscono sulla sovrasaturazione locale in un recipiente o in una tubazione. Scienziati e ingegneri modificano le dimensioni e il conteggio dei cristalli regolando i protocolli di aggiunta di antisolventi e il livello di supersaturazione.
La cinetica di cristallizzazione è caratterizzata in termini di due processi dominanti, la cinetica di nucleazione e la cinetica di crescita, che si verificano durante la cristallizzazione dalla soluzione. La cinetica di nucleazione descrive la velocità di formazione di un nucleo stabile. La cinetica di crescita definisce la velocità con cui un nucleo stabile cresce fino a diventare un cristallo macroscopico. Tecniche avanzate offrono il controllo della temperatura per modificare la sovrasaturazione e le dimensioni e la forma dei cristalli.
La modifica della scala o delle condizioni di miscelazione in un cristallizzatore può influire direttamente sulla cinetica del processo di cristallizzazione e sulla dimensione finale del cristallo. Gli effetti del trasferimento di calore e di massa sono importanti da considerare rispettivamente per i sistemi di raffreddamento e antisolvente, dove i gradienti di temperatura o concentrazione possono produrre disomogeneità nel livello prevalente di sovrasaturazione.
Il polimorfismo è un fenomeno comune a molti solidi cristallini utilizzati in ambito farmaceutico e nel settore della chimica fine. I ricercatori provocano intenzionalmente la cristallizzazione del polimorfo desiderato per migliorare le proprietà di isolamento, gestire meglio le difficoltà che si presentano più a valle nel processo di lavorazione, aumentare la biodisponibilità o cercare di evitare conflitti con brevetti esistenti. L'identificazione in situ e in tempo reale delle trasformazioni polimorfiche e morfologiche consente di evitare che si instaurino processi inattesi e di eliminare prodotti fuori specifica e costose rilavorazioni dei materiali.
Pubblicazioni
Pubblicazioni per l'addizione di antisolventi sulla sovrasaturazione
Libri bianchi
I meccanismi dinamici fondamentali per la comprensione dei processi di cristallizzazione possono ora essere osservati con la microscopia in situ. Un l...
La cristallizzazione rappresenta il processo più utilizzato per isolare o purificare un prodotto. Nonostante ciò, i fondamenti scientifici della crist...
I prodotti farmaceutici ed alcune sostanze chimiche spesso devono passare attraverso numerose fasi di cristallizzazione durante lo sviluppo e la produ...
La cristallizzazione è un importante fase di separazione e purificazione nel settore chimico. Un libro bianco illustra come la tecnologia di caratteri...
La semina è un passaggio fondamentale per ottimizzare un processo di cristallizzazione, garantendo una velocità di filtrazione, una resa, una forma po...
Scale-up of crystallization is notoriously complicated and companies are under pressure to develop scalable crystallization processes faster - at lowe...
This white paper demonstrates the methodology chemists use to optimize critical crystallization parameters such as temperature profile, addition rates...
Questo white paper illustra l'analisi delle dimensioni delle particelle, confrontando i metodi offline tradizionali con le più recenti tecniche in-pro...
Webinar
Eric Fang of Snapdragon discusses how continuous flow chemistry is applicable across the entire value chain. Early implementation of continuous flow...
Crystal engineering is applied when the crystal size distribution is too large to meet downstream specifications. By designing the crystallization to...
The quantitative use of in situ ATR-FTIR for real time supersaturation assessment has been extremely well defined within the literature. However, thes...
The webinar focuses on a semi-quantitative method for the optimization and scale-up of hydrodynamically limited anti-solvent crystallization process....
This webinar introduces case studies and highlights best practices used to overcome crystallization and precipitation challenges. The focus will be on...
Citazioni
Crystallization and precipitation citation list and publications
Prodotti correlati
Tecnologia per l'utilizzo di antisolventi per la cristallizzazione
ReactIR
Gli spettrometri FTIR in situ consentono agli scienziati di ottenere informazioni dettagliate sulle reazioni e sui processi in una vasta gamma di applicazioni. Ottimizzate le varia...
Analizzatori dimensionali di particelle
Comprendete, ottimizzate e controllate le particelle e le piccole gocce, in tempo reale e in situ, grazie agli analizzatori dimensionali di particelle.
Calorimetri di reazione
I calorimetri di reazione misurano la quantità di energia rilasciata o assorbita da una reazione chimica o fisica nello sviluppo chimico e farmaceutico.