Cristallizzazione e precipitazione

La cristallizzazione procede attraverso una serie di meccanismi interdipendenti, ciascuno dei quali è influenzato in modo univoco dalla scelta dei parametri di processo: nucleazione, crescita, oliatura, agglomerazione, rottura, semina e transizione polimorfa.

Spesso, questi meccanismi si verificano simultaneamente, rendendo difficile un'efficace progettazione della cristallizzazione. In assenza di una comprensione meccanicistica, gli scienziati si affidano a tentativi ed errori per regolare i parametri di processo e ottimizzare la resa, la purezza e la dimensione dei cristalli. Comprendendo quali meccanismi si verificano durante la cristallizzazione, gli scienziati possono implementare strategie per fornire un prodotto cristallino con le proprietà desiderate.

La cristallizzazione tocca ogni aspetto della nostra vita, dai cibi che mangiamo e le medicine che assumiamo ai combustibili che usiamo per alimentare le nostre comunità.

• La maggior parte dei prodotti agrochimici e farmaceutici passa attraverso molte fasi di cristallizzazione durante il loro sviluppo e produzione.
• Nell'industria alimentare, ingredienti come il lattosio e la lisina vengono consegnati sotto forma di cristalli all'uomo e agli animali per il consumo.
• Una delle principali preoccupazioni per la sicurezza dell'industria petrolchimica è la cristallizzazione indesiderata degli idrati di gas nelle condutture in acque profonde.

Questo è il motivo per cui scienziati e ingegneri di diversi settori in tutto il mondo sono tenuti a comprendere, ottimizzare e controllare i processi di cristallizzazione ogni giorno. Una cristallizzazione efficace ed efficiente garantisce una produzione sicura e di alta qualità.

Qualità del prodotto. La cristallizzazione è importante per la qualità del prodotto perché influenza la dimensione delle particelle, la purezza e la resa del prodotto. Ad esempio, nell'industria farmaceutica, la cristallizzazione di un ingrediente farmaceutico attivo (API) deve essere rigorosamente controllata per soddisfare le specifiche di prodotto desiderate.

Qualità del processo. La cristallizzazione influenza anche la qualità del processo, come l'essiccazione, la fluidità e la scalabilità. Ad esempio, un'ampia distribuzione granulometrica del processo di cristallizzazione degli API potrebbe causare una filtrazione lenta e un'essiccazione inefficiente, creando così un collo di bottiglia nell'intero processo di produzione.

Sebbene i cristalli abbiano molte caratteristiche importanti, la distribuzione delle dimensioni dei cristalli ha probabilmente il maggiore impatto sulla qualità e sull'efficacia del prodotto finale (e sul processo necessario per consegnarlo). Le dimensioni e la forma dei cristalli influenzano direttamente i passaggi chiave a valle del cristallizzatore, con le prestazioni di filtrazione ed essiccazione particolarmente suscettibili ai cambiamenti di questi importanti attributi. Allo stesso modo, anche la dimensione finale del cristallo può influenzare direttamente la qualità del prodotto finale. In un composto farmaceutico, la biodisponibilità e l'efficacia sono spesso correlate alla dimensione delle particelle, con particelle più piccole spesso desiderate per le loro caratteristiche di solubilità e dissoluzione migliorate.

La distribuzione delle dimensioni dei cristalli può essere ottimizzata e controllata scegliendo attentamente le condizioni di cristallizzazione e i parametri di processo corretti. Comprendere in che modo i parametri di processo influenzano le trasformazioni chiave, come la nucleazione, la crescita e la rottura, consente agli scienziati di sviluppare e produrre cristalli che avranno le caratteristiche desiderate e saranno efficienti da portare sul mercato.

Sebbene il metodo scelto per cristallizzare il prodotto possa variare in base a diversi fattori, ci sono sei passaggi comuni per la cristallizzazione. Gli scienziati utilizzano le curve di solubilità per creare una struttura per sviluppare il processo di cristallizzazione desiderato. Le curve di solubilità tracciano la temperatura rispetto alla solubilità per determinare i fattori per il processo di cristallizzazione. Un fattore è la scelta del solvente appropriato da utilizzare nella fase 1 del processo di cristallizzazione.

Un solvente appropriato è importante perché la cristallizzazione si ottiene generalmente riducendo la solubilità del prodotto in una soluzione di partenza satura. Quando si sceglie un solvente, alcune considerazioni includono:

• Solubilità: quanto soluto può essere disciolto?
• Sicurezza e impatto ambientale: quanto è pratico maneggiare il solvente?
• Spese di smaltimento: come viene scartato il solvente?

Oltre al solvente, anche la temperatura è un fattore importante per determinare se si verificherà la cristallizzazione. Esiste una data temperatura in cui la quantità massima di prodotto può essere disciolta in un solvente. Quando questa temperatura viene raggiunta, la soluzione è satura e le impurità insolubili possono essere filtrate dalla soluzione calda.

La cristallizzazione avviene generalmente riducendo la solubilità di un soluto in una soluzione con uno o una combinazione di questi quattro metodi. Quando la solubilità è ridotta, la soluzione diventa sovrasatura. La supersaturazione è la forza trainante per la nucleazione e la crescita dei cristalli. È una fase di cristallizzazione vitale perché determina fattori del prodotto cristallino come la distribuzione dimensionale e la fase. La scelta del metodo di cristallizzazione dipende dall'attrezzatura disponibile per la cristallizzazione, dagli obiettivi del processo di cristallizzazione e dalla solubilità e stabilità del soluto nel solvente scelto.

• Cristallizzazione di raffreddamento: se disciolta ad alta temperatura, una grande quantità di soluto può avviare la cristallizzazione quando la soluzione subisce un raffreddamento controllato.
• Aggiunta di antisolvente: quando l'antisolvente viene aggiunto in modo controllato alla soluzione, riduce la solubilità della soluzione e aumenta la sovrasaturazione necessaria per la cristallizzazione.
• Evaporazione: quando la solubilità non è né funzione della temperatura né della composizione del solvente, è necessaria la cristallizzazione evaporativa. La soluzione altamente solubile viene riscaldata fino al punto di ebollizione e il solvente viene rimosso attraverso l'evaporazione. Questo porta alla cristallizzazione. Le proprietà del prodotto finale sono determinate in base alla velocità di evaporazione.
• Reattivo (precipitazione): quando il prodotto è ottenuto attraverso una reazione chimica come la neutralizzazione acido/base, la cristallizzazione può avvenire attraverso la reazione o la precipitazione.

Quando la solubilità si riduce, si raggiunge un punto in cui i cristalli si nucleeranno e poi cresceranno. Il punto in cui avviene la nucleazione dei cristalli è chiamato limite metastabile. La sovrasaturazione è la differenza tra la concentrazione effettiva e la concentrazione di solubilità a una data temperatura. Quando il prodotto viene cristallizzato, si formano cristalli di prodotto altamente puro e le impurità rimangono in soluzione. I parametri di processo, come l'incorporazione di una strategia di semina, possono essere utilizzati per controllare la sovrasaturazione, migliorare la consistenza del lotto e ottimizzare il prodotto formato.

In base alla solubilità, vengono eseguiti uno o più metodi di cristallizzazione (raffreddamento, antisolvente, cristallizzazione evaporativa o reattiva) per ottenere un'elevata resa del prodotto. Al fine di progettare processi di cristallizzazione efficienti, è necessario un controllo sul grado di sovrasaturazione e una comprensione del meccanismo particellare che i cristalli attraversano.

Per la maggior parte dei processi di cristallizzazione, le particelle solide e purificate sono il prodotto desiderato. I cristalli devono essere separati dall'acqua madre mediante filtrazione. Per ottenere il prodotto, i requisiti per un processo di filtrazione efficiente sono:

• Sospensione in cristallo per filtrazione
• Trappola a vuoto o pressione utilizzata come forza motrice
• Apparecchiature di filtrazione come carta da filtro, una piastra porosa e un pallone pulito

Infine, il prodotto cristallino purificato viene essiccato con metodo atmosferico o sottovuoto. Il metodo utilizzato dipenderà da fattori quali il tipo di solvente e la stabilità termica e meccanica dell'API.

La dimensione e il numero di particelle, così come la composizione chimica, sono importanti per caratterizzare efficacemente lo sviluppo, il trasferimento e il funzionamento di successo dei processi in numerosi settori.

I tradizionali analizzatori granulometrici offline vengono utilizzati nel laboratorio di controllo qualità per misurare con precisione le proprietà delle particelle; Tuttavia, è necessario prestare attenzione a preparare il campione per consentire una misurazione coerente. Il ritardo e il potenziale di variazione delle particelle tra il campionamento e l'analisi rendono l'approccio tradizionale all'analisi delle dimensioni delle particelle impegnativo per l'ottimizzazione e il miglioramento dei processi.

Gli strumenti di misura in-process offrono l'opportunità di monitorare in tempo reale il modo in cui le dimensioni, il conteggio e la composizione delle particelle cambiano direttamente nel processo. Comprendendo come si comportano le particelle dall'inizio alla fine di un processo e confrontando le modifiche delle particelle con i parametri di processo, gli scienziati possono sviluppare una profonda comprensione dei sistemi di particelle. Ciò consente di ottimizzare la creazione di particelle adatte allo scopo e il monitoraggio dei processi utilizzando metodi basati sull'evidenza e di eseguire la risoluzione dei problemi durante la produzione.

La misurazione delle particelle durante il processo integra la tradizionale analisi delle dimensioni delle particelle fornendo informazioni aggiuntive sul comportamento naturale delle particelle durante il processo. Se un laboratorio di controllo qualità segnala una deviazione dalle specifiche, la misurazione delle particelle durante il processo può essere utilizzata per eseguire un'analisi delle cause principali. Allo stesso modo, la misurazione delle particelle in-process può prevedere quando un processo si sposterà fuori specifica e può aiutare a identificare quando un campione deve essere prelevato da un processo per l'analisi offline e la verifica della qualità. Combinando la misurazione delle particelle durante il processo per la comprensione, l'ottimizzazione e la risoluzione dei problemi con la tradizionale analisi delle dimensioni delle particelle per il controllo della qualità, gli scienziati possono sviluppare processi particellari con una qualità superiore in meno tempo a un costo totale inferiore.

In questo esempio, la velocità di raffreddamento alla fine del lotto induce una nucleazione secondaria con conseguente formazione di molte particelle fini utilizzando analizzatori granulometrici. Un aumento della velocità di raffreddamento genera una sovrasaturazione più veloce, che viene consumata dalla nucleazione piuttosto che dalla crescita. Un attento controllo della velocità di raffreddamento è fondamentale per garantire che sia possibile raggiungere le specifiche di distribuzione delle dimensioni dei cristalli desiderate.

La distribuzione granulometrica del ghiaccio gioca un ruolo fondamentale nel gusto e nella consistenza del gelato, con i cristalli più piccoli di 50 μm che sono migliori dei cristalli più grandi di 100 μm. Per i prodotti agrochimici, è fondamentale assicurarsi che le particelle siano abbastanza piccole da essere spruzzate senza bloccare gli ugelli e abbastanza grandi da non andare alla deriva nei campi vicini.

Sebbene sia spesso difficile controllare la distribuzione delle dimensioni dei cristalli su larga scala, esiste l'opportunità di comprendere i processi di cristallizzazione al fine di fornire una distribuzione ottimizzata di dimensioni, resa e forma che garantirà un processo conveniente con la massima qualità possibile.

Sovrapponendo le condizioni di processo all'analisi delle particelle in situ, gli scienziati possono facilmente comprendere in che modo i parametri di processo influiscono sulla concentrazione, le dimensioni, la forma e la struttura per prendere decisioni migliori, eliminare i rischi di processo e risolvere i problemi più velocemente.

I parametri di processo come la temperatura, l'agitazione e la velocità di dosaggio hanno un impatto diretto sulla qualità del prodotto e del processo dei sistemi di particelle. EasyMax, OptiMax, RC1 e RX-10 garantiscono un controllo e una registrazione precisi delle condizioni di processo per una vera ingegneria delle particelle.

• Tutti i dati di processo vengono registrati, sia che si preprogrammino le fasi della ricetta, come la temperatura o le rampe di dosaggio, sia che si effettuino regolazioni durante il processo
• Le informazioni provenienti dagli strumenti della tecnologia analitica di processo (PAT), come ReactIR,ReactRaman, EasyViewer e/o ParticleTrack, possono essere sovrapposte alle tendenze dei parametri di processo per una comprensione rapida e semplice dei meccanismi delle particelle
• L'esecuzione precisa consente a chimici e ingegneri di eseguire processi non presidiati in tutta sicurezza

La dimensione, la forma e la concentrazione delle particelle sono informazioni critiche in ogni fase o scala durante un processo di cristallizzazione e quindi costituiscono attributi critici di qualità (CQA). Gli analizzatori granulometrici visualizzano e quantificano rapidamente le particelle e i meccanismi delle particelle critiche per il successo dello sviluppo del processo di cristallizzazione.

• Le proprietà e i meccanismi delle particelle vengono registrati per la revisione e l'analisi in ogni momento, anche se gli scienziati non possono essere presenti in laboratorio.
• L'interoperabilità tra i reattori automatizzati e ParticleTrack e EasyViewer consente agli scienziati di impostare circuiti di controllo del feedback per il raffreddamento controllato delle dimensioni o del conteggio delle particelle, o di impostare i tassi di dosaggio degli antisolventi per ridurre al minimo le popolazioni di particelle indesiderate, come le multe eccessive.
• L'intuitiva "Start Experiment Wizard" consente a ogni scienziato di raccogliere rapidamente dati di particelle di alta qualità.

La concentrazione della soluzione, la supersaturazione e la forma cristallina (polimorfo) sono spesso collegate e determinano in gran parte il successo dello sviluppo del processo di cristallizzazione.

ReactIR e ReactRaman analizzano sistematicamente la composizione della soluzione e delle particelle per raggiungere ogni volta il punto finale del processo desiderato.

• La composizione della soluzione e la configurazione delle celle dell'unità di particelle vengono sistematicamente analizzate, registrate e visualizzate in tempo reale.
• La combinazione di strumenti spettroscopici PAT, come ReactIR e ReactRaman, con reattori automatizzati consente agli scienziati di rendere la supersaturazione un parametro di controllo; I processi di cristallizzazione vengono eseguiti a livelli di supersaturazione costanti per ottenere distribuzioni granulometriche più uniformi.
• L'analisi integrata con un clic trova e visualizza automaticamente informazioni chimiche e strutturali significative e di facile comprensione per un processo decisionale rapido e basato sull'evidenza.

Con DirectInject-LC,™ l'HPLC può ora essere utilizzato per la comprensione quasi in tempo reale di reazioni, processi e cristallizzazione . Il campionamento e l'iniezione di reazioni rapide completamente automatizzati trasformano l'HPLC in una nuova potente tecnologia analitica di processo (PAT) per il monitoraggio delle reazioni online.

• Raccogli continuamente campioni rappresentativi in batch o in flusso, consentendo l'analisi in tempo reale di sostanze chimiche complesse, multifase e complesse.

• Il campionamento, la preparazione e l'iniezione immediata delle reazioni a mani libere e riproducibili su HPLC eliminano l'invecchiamento del campione e forniscono dati in tempo reale.

• Analizza i dati con la suite software iC leader a livello mondiale, progettata specificamente per l'analisi e la modellazione delle reazioni, per accelerare lo sviluppo di processi e prodotti.

Il controllo sulle cristallizzazioni è fondamentale per ottenere importanti attributi di qualità e vi è un numero significativo di fattori interagenti che influenzano la cristallinità, la dimensione dei cristalli, la distribuzione delle dimensioni delle particelle, il polimorfismo e altro ancora. La modellazione Dynochem aiuta a svelare la scienza alla base delle cristallizzazioni e consente lo sviluppo di uno spazio di progettazione comprensibile e pratico per i processi di cristallizzazione.

Dynochem utilizza i dati delle misurazioni analitiche in situ per modellare i profili di solubilità/supersaturazione come fattore di variabili chiave, tra cui la temperatura, il carico di semi e la velocità di raffreddamento. Le variabili associate ai metodi utilizzati per indurre la cristallizzazione, tra cui la distillazione e l'aggiunta di antisolventi, vengono rapidamente modellate per determinare, ad esempio, l'effetto dei profili di raffreddamento sul compromesso tra purezza del prodotto e resa.

Quando si aumenta o si riduce la scalabilità delle cristallizzazioni per la risoluzione dei problemi, Dynochem viene utilizzato per comprendere e ottimizzare le variabili fisico-chimiche, tra cui la miscelazione, la velocità di agitazione, il trasferimento di calore e i loro effetti sulla cristallizzazione. La modellazione Dynochem identifica rapidamente le condizioni di processo appropriate per garantire che le cristallizzazioni siano ben controllate e riproducibili su tutte le scale.