Cristallizzatore MSMPR

Il cristallizzatore a sospensione mista, rimozione del prodotto misto (MSMPR) è preferito per la cristallizzazione continua, in quanto il suo utilizzo può comportare rese più elevate, costi di produzione ridotti e una migliore qualità del prodotto. La sua importanza risiede nella sua capacità di mantenere una sospensione costante di cristalli nella fase liquida, che favorisce la crescita uniforme dei cristalli e previene incrostazioni e incrostazioni.

Il cristallizzatore MSMPR rimuove continuamente i cristalli e l'acqua madre dal cristallizzatore, che viene filtrato e restituito al cristallizzatore. Il cristallizzatore MSMPR consente la produzione di cristalli con una dimensione e una forma specifiche, rendendolo ideale per l'uso nell'industria farmaceutica, chimica e alimentare dove la purezza del prodotto finale è fondamentale. 

I reattori da laboratorio automatizzatiEasyMax™ e OptiMax™  possono essere configurati per essere utilizzati come cristallizzatori batch, continui o MSMPR, consentendo ai ricercatori di ottenere il massimo dalle loro apparecchiature e offrendo flessibilità per diverse applicazioni. 

Queste piattaforme di facile utilizzo eseguono con precisione le ricette e controllano con precisione i parametri di reazione, ottenendo reazioni altamente riproducibili. Le procedure sperimentali possono essere eseguite senza supervisione 24 ore su 24, registrando automaticamente i dati in modo che siano pronti per la condivisione istantanea.

Martha Grover del Georgia Institute of Technology presenta un modello di processo di un impianto pilota che includeva un reattore-cristallizzatore MSMPR accoppiando modelli cinetici di reazione e cristallizzazione pertinenti, basati su tecnologie analitiche di processo (PAT) in situ. Le simulazioni di processo sono state quindi utilizzate per valutare l'interazione tra diversi attributi di processo. Nella fase successiva, un impianto pilota con serbatoi di alimentazione, è stato costruito un reattore-cristallizzatore MSMPR, un separatore e un'unità di filtrazione per la produzione continua di cristalli di antibiotici beta-lattamici.

METTLER TOLEDO è un fornitore leader di strumenti e apparecchiature di precisione, tra cui cristallizzatori MSMPR su scala di laboratorio. Insieme a vari cristallizzatori e reattori MSMPR configurabili, è possibile integrare strumenti PAT in tempo reale per facilitare gli studi di cristallizzazione continua :

1. Analizzatori granulometrici: La caratterizzazione delle particelle in linea è essenziale per il successo dello sviluppo del processo di cristallizzazione, in quanto è in grado di monitorare continuamente le dimensioni, la forma e il conteggio delle particelle in situ, fornendo una comprensione immediata del processo e collegando direttamente i parametri di processo ai meccanismi delle particelle per evitare rischi di processo e produrre particelle migliori più velocemente. L'interoperabilità dei cristallizzatori MSMPR con gli analizzatori granulometrici basati su sonde come EasyViewer™ e ParticleTrack™ consente agli scienziati di stabilire circuiti di controllo del feedback per la gestione delle dimensioni delle particelle o il raffreddamento controllato dal conteggio. Questo sistema consente anche di regolare le dosi di antisolvente per ridurre la formazione indesiderata di particelle, come le particelle fini in eccesso.
2. Spettrometri FTIR e Raman: i cristallizzatori MSMPR possono essere abbinati a strumenti di spettroscopia in situ come ReactIR™ e ReactRaman™ per fornire informazioni in tempo reale sulla concentrazione della soluzione, sulla sovrasaturazione e sulla forma dei cristalli durante i processi di cristallizzazione. Questa tecnologia consente ai ricercatori di acquisire una comprensione più approfondita dei meccanismi alla base della cristallizzazione MSMPR, con conseguente miglioramento delle prestazioni del processo e della qualità dei cristalli.
3. Campionamento di reazioni chimiche: il campionamento automatizzato e non presidiato fornisce campioni di alta qualità giorno e notte per analisi offline standard, come l'HPLC. EasySampler™ con EasyFrit consente il campionamento selettivo della fase di soluzione nonostante la presenza di particelle sospese.
4. Software di modellazione: il raggiungimento degli attributi di qualità essenziali nelle cristallizzazioni richiede una progettazione adeguata poiché numerosi fattori interagiscono per influenzare le dimensioni dei cristalli, la distribuzione delle dimensioni delle particelle, il polimorfismo e altre proprietà. Il software di modellazione Dynochem® utilizza i dati provenienti da misurazioni analitiche offline e in situ per caratterizzare la solubilità e la cinetica della cristallizzazione che possono essere applicate per prevedere la cristallizzazione continua in MSMPR multistadio, consentire una progettazione e un funzionamento più efficaci dei cristallizzatori e facilitare l'ottimizzazione della semina e dello scale-up. 

I contributi di METTLER TOLEDO nel campo della cristallizzazione MSMPR hanno portato a un migliore controllo del processo, a uno sviluppo più rapido del processo e a una migliore qualità dei cristalli, rendendo le tecnologie essenziali per un'ampia gamma di applicazioni in vari settori.

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O'Connor, T. F., & Cruz, C. N. (2017). Considerazioni sui rischi per lo sviluppo di un sistema di cristallizzazione continua per la carbamazepina. Ricerca e sviluppo dei processi organici, 21(7), 1021–1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

La produzione continua (CM) è una tecnologia emergente nel settore della produzione farmaceutica e la comprensione dell'impatto sulla qualità dei prodotti è in evoluzione. Come fase finale di purificazione e isolamento, la cristallizzazione ha un impatto significativo sulle proprietà fisico-chimiche finali delle sostanze farmaceutiche ed è considerata una fase critica del processo per ottenere la produzione continua di sostanze farmaceutiche. Sebbene molte pubblicazioni si siano precedentemente concentrate su varie tecniche innovative per produrre continuamente cristalli con le proprietà desiderate, le difficoltà ingegneristiche come la progettazione del sistema, l'automazione e l'integrazione con gli strumenti della tecnologia analitica di processo (PAT) non sono state discusse a fondo. Qui, i ricercatori si concentrano su come sviluppare un sistema di cristallizzazione continua, dal punto di vista dell'ingegneria di processo e delle relative considerazioni sui rischi sulla qualità del prodotto.

In particolare, descrivono una piattaforma di cristallizzazione automatizzata a due stadi a sospensione mista e rimozione di prodotti misti (MSMPR) per un composto modello (carbamazepina, CBZ) che presenta più polimorfi. Il processo di cristallizzazione include l'integrazione di strumenti PAT (microscopia Raman online e misurazione della riflettanza del fascio focalizzato - FBRM) per il monitoraggio in tempo reale.

Sono stati condotti una serie di casi di studio per valutare le prestazioni del sistema continuo e degli strumenti PAT. In particolare, gli schemi di trafilatura, il trasporto dei liquami e le variazioni sulle variabili di processo sono considerati le tre principali aree di rischio per lo sviluppo continuo del processo di cristallizzazione. Il sistema di cristallizzazione continua proof-of-concept utilizza controlli di feedback/feedforward per ottenere livelli costanti nei cristallizzatori, un programma di automazione centralizzato e il monitoraggio PAT per i polimorfi e la distribuzione granulometrica (Raman e FBRM).

Questo sistema di scale di ricerca può essere utilizzato per valutare i concetti di controllo, strategia, sviluppo e rischi di processo. Attualmente, il sistema ha dimostrato con successo di eseguire la cristallizzazione di raffreddamento a due stadi di CBZ. Studi preliminari indicano che un sistema di controllo del livello con configurazione di rimozione della sospensione dal basso e configurazione di filtrazione alternata può fornire una base operativa.