什么是粒度分布？
粒度分布（PSD）是对颗粒体系的一种统计表征，它能按粒径范围分解出颗粒的数量或比例。粒度分布可以表示为一系列离散数值、用于直观分析的直方图或数学函数。 粒度分布信息对于各种过程的分析、控制和优化至关重要，例如结晶 （和重结晶）、 片剂溶解和崩解、 乳化、 研磨、 絮凝、 和 流量保证。
要完整定义“粒径分布”，我们需要先定义“粒径”。球形颗粒的粒径可通过一个数值轻松表征，即直径（或半径）。其他类型的颗粒具有多种形状、结构和物相，因此存在不同的三维延伸形态。在实际应用中，常使用一维尺寸函数，如球形等效直径、弦长、颗粒长度或颗粒宽度。球形等效直径的定义是：具有相同物理性质的球体的等效直径。基于体积的球形等效直径是通过计算与被研究颗粒体积相同的球体的直径而得到的。
然而，尽管用单一数值来表征非球形颗粒体系很方便，但这通常无法反映颗粒的全部实际情况。直径 5 μm X 长度 50 μm 的针状颗粒，其表面积比具有相同体积基等效直径（12.3 μm） 的球体的表面积大 70%。这种针状颗粒在过滤过程中或流动系统中，其处理和流动特性会与球体不同。因此，选择适合所研究过程的正确粒径参数和分析工具至关重要；而且，能够以三维方式（例如通过显微镜）和原位方式（通过使用在线工具）获取粒度分布（PSD）数据也很有利，这能让人对原生环境中的颗粒体系形成全面的认识。
颗粒，包括晶体、液滴和气泡，存在于绝大多数制造过程及其最终产品中。对粒度分布的透彻理解和正确控制通常是最终产品质量的关键因素，并且可以极大地影响工艺效率。
例如，用于治疗肺部疾病的药物的有效性已被证明在很大程度上取决于颗粒大小。大液滴（图A）在软膏中输送药物的速度比小液滴（图B）慢。还有报道称，与处理液体或气体的工厂相比，颗粒加工厂的启动时间更长，并且不太可能达到预期的生产率。涉及颗粒、液滴和气泡组合的多相系统会带来额外的复杂性，并放大理解、优化和控制用于生产、修改或分离它们的过程的挑战。尤其是结晶是一个具有挑战性的颗粒形成过程，分离后的粒径会对所有 下游加工 作产生巨大影响。如果小颗粒共存（图D），浆料的分离时间（图C）可以大大延长。
在选择粒度分布分析方法时，研究人员必须考虑几个关键因素，包括目标粒度范围、样品材料的理化性质和物理状态、具体的分析目标以及处理速度和成本等实际限制。
| 方法/技术 | 目的 | 尺寸范围 | 主要优势 | 在线/离线 |
| 筛分分析 | 确定颗粒状干燥材料的粒度分布，并将样品分离成不同尺寸的馏分。 | ~20 μm 至 5 mm | 简单且便宜 | 离线 |
| 激光衍射 | 快速、可重复地测量样品的基于体积的 PSD。 | 10 nm 至 4 mm | 快速且可重复 | 离线 |
| 离线显微镜 | 提供高分辨率图像，用于详细表征粒径、形状、颜色和形态。 | 亚微米到毫米，取决于放大倍数和系统。 | 捕获详细的颗粒形态，并允许目视确认样品特性。 | 离线 |
| 在线实时显微镜 | 提供实时、定量的粒径、计数和形态数据，用于了解和控制过程。 | 亚微米到毫米，取决于光学系统和放大倍数。 | 实现实时过程监控，消除与破坏性离线采样和稀释相关的延迟、可变性和潜在错误。 | 在线（内联） |
| 聚焦光束反射率测量 （FBRM） | 实时测量颗粒、液滴和晶体的弦长分布，无需成像。 | 通常从亚微米到毫米。 | 提供对颗粒变化的统计稳健、高频测量，使其成为监测结晶等过程动力学的理想选择。 | 在线（内联） |
| 动态光散射 （DLS） | 通过分析亚微米颗粒的布朗运动（流体中的运动）来测量亚微米颗粒的流体动力学尺寸。 | 0.3 nm 至 10 μm（亚纳米至几微米）。 | 非常适合测量纳米颗粒和分子;它速度快、无损，并且需要最少的样品量。 | 离线 |
| 沉降分析 | 根据颗粒在重力或离心力作用下的流体沉降速率确定粒度分布。 | 0.1 μm 至 100 μm（较小的一端需要离心）。 | 提供高度准确的、基于质量/体积的分布，与颗粒密度直接相关，这对于细粉的质量控制至关重要。 | 离线 |
颗粒和液滴系统的准确离线分析取决于从工艺流中成功提取和制备具有代表性的样品。这个过程通常很复杂，因为大多数离线技术对颗粒浓度、大小和形状的可测量范围有着严格的限制。
样品制备可能是一个耗时费力且成本高昂的多步骤过程，可能会引入影响最终粒度分布数据的误差。必须严格控制常见的制备方法，例如过滤、干燥、二次取样、再分散和稀释，以防止样品发生改变。
由于颗粒环境的变化而改变样品形状/尺寸
这些样品制备步骤可能会显著改变目标颗粒或液滴的状态。即使在取样和样品制备方法上非常谨慎和精确，实际分析的颗粒也可能与最初存在于工艺容器中的颗粒存在显著差异。例如，实时显微镜拍摄的甘露醇晶体图像（图 A）与标准离线光学显微镜拍摄的图像（图 B）显着不同。离线显微镜分析的取样和准备导致了严重的破损，并且在过程中观察到的脆弱的树枝状结构未被检测到。
假设球形
非球形颗粒的粒径通常使用等效直径报告。例如，在右图中，展示了形状不同但体积相等的粒子。如果根据体积报告粒径，则球形样品和针状样品相同。然而，这两种样品在筛分过程中的表现和处理量可能存在很大差异，因为它们的筛分直径和形状相差甚远。因此，应谨慎确定形状对粒度分析结果的影响，并且在可能的情况下，使用如 EasyViewer 成像等技术来确定颗粒形状。
时间延迟的影响
由于大多数颗粒工艺流的固含量远高于传统粒度分析仪的的处理能力，因此需要进行仔细且耗时的样品制备才能进行测量。测量和分析也需要时间，从最短的几分钟（例如通过光散射方法）到更长的时间（例如通过筛分和离线显微镜）。
为了获得连续的信息，需要频繁提取样品并实时分析。这种方法还可能带来不可接受的风险，特别是对于在高温和高压下使用有毒或爆炸性浆料和溶剂的工艺。使用离线工具进行取样和获得结果之间不可避免的时间延迟，使其难以实现真正的实时测量，并且由于过程随时间变化而不断变化，因此不适合对其进行持续监测。 在线粒度分析仪 是推荐的替代方案。
在线粒度分布 （PSD） 分析提供实时、高频数据，提供传统离线方法无法达到的过程洞察力。通过生成连续的信息流，在线分析可以更深入地了解过程中的动态粒子行为。本节探讨该方法的独特应用，展示随着时间的推移监测颗粒和液滴系统如何显着提高工艺开发、控制和整体产品质量。
研究粒径和计数随时间的变化
通常，每隔几秒钟进行一次过程中颗粒测量，从而允许以用户定义的时间间隔记录离散分布（图 A）。然后可以对每个分布的统计数据进行随时间的趋势分析（图 B 和 C），使科学家能够实时监控过程轨迹。
如图 C 所示，确定以下内容很简单：
有了这些信息，科学家们就可以更深入地了解他们的过程，而不是他们必须依赖来自空间和时间中单个点的单个粒度分析结果。
理解并选择参数以得到合适的粒径
通过直接监测工艺参数对粒径和颗粒数量的影响，可以可靠地确定针对一组特定颗粒属性所需的工艺参数。例如，搅拌速率对液滴尺寸的影响是显而易见的，使科学家能够轻松选择一组作条件来提供所需的液滴尺寸。
目标所需的颗粒形状和相位
除了过于简化的粒径参数外，其他形状参数（例如颗粒宽度和长度）也很重要，因为它们会影响工艺和产品性能。以卡马西平（商品名 “得理多”，一种抗癫痫药物，用于预防和控制癫痫发作）为例，该药物在历史上因药效不稳定而存在问题。
卡马西平存在多种多晶型，不同晶型的溶出速率不同，因此对所需晶型的控制对于确保药物的恰当疗效至关重要。通过将 iC Vision 图像分析软件与 EasyViewer 结合使用，能够实时追踪颗粒宽度和长度的变化，并获取动力学和终点信息，这些信息可用于理解晶型转化过程，最终实现对该过程的控制。
监控和纠正颗粒过程偏差
通过直接在工艺中实时监测粒径，可以识别工艺偏差并采取纠正措施，以尽量减少扰乱的影响。在图 A 中，正在监控一个连续过程，其中粒径必须保持在严格的规格范围内。这里应该注意的是，使用过程仪器设置的规格不一定与 QC 实验室中使用传统粒度分析仪设置的规格相同。在这里，过程中颗粒测量仪器只是识别一个严重的过程故障，并且可以在实施纠正措施之前支持解决问题，使过程恢复到规范。对于批处理过程，过程中颗粒测量可以通过识别过程何时达到稳定状态来支持减少批处理时间。在图 B 中，大多数工艺变化发生在工艺的前两个小时内，但过程中的颗粒测量表明，颗粒在批次的剩余 10 小时内没有变化。这是一个很好的指标，表明可以减少批处理时间，并且应在最初的 2 小时后立即采集样品进行离线质量控制，因为最初 2 小时内变化最多。
有效的颗粒工程工作流程依赖于一套综合的工具组合，其中包括小型反应器和原位过程分析技术 （PAT）。这些工具可以实时监测过程参数如何影响基本颗粒机制，比传统的单点离线分析更深入地了解过程动力学。
在线颗粒测量的价值：
粒径、形状和浓度是 结晶过程中 每个阶段或尺度的关键信息，因此构成了关键质量属性 （CQA）。 粒度分析仪 可快速可视化和量化颗粒和关键颗粒机制，以实现成功的 结晶工艺开发。
ReactIR™ 和 ReactRaman™ 使科学家能够实时跟踪催化反应趋势和概况，提供有关动力学、机理、途径以及反应变量对性能影响的精确信息。这些分析仪使用分子光谱法测量反应物、试剂、催化中间体、产物和副产物在反应过程中的变化。来自原位的丰富实验，对这些反应物质的实时跟踪加速了动力学参数的发展，支持所提出 的反应机理 和催化循环，并阐明了变量对反应结果的影响。ReactIR 和 ReactRaman 具有一系列插入式探头和流通池，可处理间歇或 连续流反应的催化反应研究通常所需的宽温度和压力范围。
EasySampler 是一种全自动、无人值守的采样系统，经过优化，可提供对 颗粒表征 和详细分析至关重要的高质量、代表性样品。其基于探针的设计即使在存在悬浮颗粒的情况下也能选择性地提取溶液相，确保精确和未受污染的采样，这对于准确的 结晶 和颗粒形成研究至关重要。
当集成到颗粒工程工作站中时，EasySampler 通过生成全面的杂质曲线、揭示过饱和如何影响杂质掺入以及促进控制结晶的动力学和热力学参数的测定，为溶液相动力学提供了宝贵的见解。通过将溶液化学与固相特性相关联，此功能显着推进了对颗粒成核、生长和形态的理解，从而支持颗粒工程研究中严格的科学研究和工艺优化。
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