反應動力學

反應動力學可以提供反應速率的測量方式、影響化學反應速率的因子，以及對反應機制的深入瞭解。瞭解反應動力學，對於能夠控制反應，並引導出預期的反應結果至關重要。藉由測試和確定變量如何影響反應速率，產品可以獲得最佳化並減少副產品。

從反應動力學調查中，可以確定反應中所有基本步驟的個別級數和反應的整體級數。知道反應的級數相當重要，因爲此級數定義了反應物濃度和反應速率之間的關係。比如說，如果反應的整體屬於二級反應，則表示反應速率會隨著反應物濃度的平方增加。個別反應物的級數確定後，即可反映出個別反應物的濃度會加速或減緩反應。 

原位分子光譜學產生動力學速率資訊

通過測量反應物質濃度的變化，並以實際反應條件下的時間函數表示，ReactIR 和 ReactRaman 等原位光譜學，爲化學動力學研究提供了關鍵資訊。一般而言，化學反應動力學是從初始速率研究計算而得。一個試劑是以人為方式保持在高濃度下，使濃度有效地保持恆定，而且動力速率是根據另一個試劑濃度的變化計算而得。由於離線分析有其相關的障礙，大多的濃度變化從未在前幾分鐘後擷取到，因此必須在不同濃度下重複進行多次實驗。

相比之下，ReactIR 和 ReactRaman 在反應過程中提供了連續的數據，因此，由於此數據具有的全面特性，可以用較少的實驗進行速率定律式的計算。

透過原位反應取樣以離線分析方法支援分析

當合成需要透過 HPLC 或 NMR 或 MS 進行離線分析時，EasySampler 可提供反應樣品，而不會干擾反應混合物。系統會以預先設定的時間間隔自動擷取反應樣品，並對其進行淬滅及稀釋以準備進行分析。除了提供必要的動力學資訊外，EasySampler 還提供相關樣品，以透過層析進行離線定量分析，而層析則可透過單變量或多變量方法校準光譜測量。這些校準組可以允許 ReactIR 和 ReactRaman 對反應混合物進行即時且直接的定量測量。

原位測量對於取得動力學資訊的價值：

• 在整個反應過程中，須測量反應物和產物濃度與時間的關係數據，確保不會遺漏任何資訊
• 支援資料豐富的實驗以便採用 RPKA 等先進動力學技術
• 減少確定速率常數、速率定律式和其他重要的動力學資訊所需的實驗次數
• 快速測試反應變數對反應結果的效應
• 取得完整的資訊以證實所假定的反應機制 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride.Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

上述作者回報了一種創新方法，可用於以碳酸開始之 SO₂F₂ 介導的取代反應。他們判定 SO₂F₂ 介導酸活化形成了一種瞬時的酐中間物，並轉化成類似的醯基氟化物。而且還報告說，氯化四甲銨或溴化物加速了醯基氟化物的形成。

透過偵測瞬時的酐中間物，並且追蹤與醯基氟化物產物形成相關的 1846 cm^-1 光譜帶，ReactIR 測量有助於深入瞭解 3-苯丙酸轉變成相應醯基氟化物的磺醯氟介導反應機制。此外，ReactIR 的測量結果顯示，在四甲基鹵化物存在的情況下，轉化成醯基氟化物的速率獲得提升。藉著追蹤通過 1820 cm^-1 C=O 峰值的酐中間物形成和轉化，這些作者證實，四甲基鹵化物加速了酐轉化成醯基氟化物的速率。此外，他們通過 COPASI (複雜路徑模擬器)，在建立動力學模型中使用 IR 數據，發現到可強烈支持其所建議的鹵化物加速過程機制。

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment.Chemrxiv.org. 

當原位光譜測量由於重疊的頻譜峰值，或關鍵物質濃度較低而變得較不可行時，可以對反應混合物進行線上 HPLC 分析的能力就非常有用。上述作者報告了一種反應監測系統的開發，此系統會從手套箱內反應混合物中抽取定時樣品，然後將其稀釋，並傳遞至手套箱以外的 HPLC 以進行分析，然後為下一個反應樣品製備整個系統。微處理器可以處理並自動執行此系統的各個步驟。作者們採用這全新的系統，為一系列 Buchwald-Hartwig 胺化反應追蹤反應動力學。各種胺化反應表現出有趣且有些出乎意料的輪廓。舉例來說，使用芳基鹵化物碘苯和溴苯的合成，表現出截然不同且古典動力學未展現的輪廓。

這套自動化系統的關鍵元件是 EasySampler 探針，可用來抽取稀釋過的反應樣品，並將其送至注射器泵，然後將樣品送至 Nanovalve 上的注射迴路。在電腦控制下，注射迴路在 HPLC 泵與柱之間對齊，以便進行注射試樣和分析。系統會自動沖洗管路，並以稀釋液填充 EasySampler 探針，以準備吸取下一個樣品。 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings.ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

上述作者指出，在重氮基化合物的反應中以 dirhodium 四羧酸酯作為催化劑的重要性，在此種反應中，氮被消除了，瞬時的金屬碳烯中間產物形成了。這些催化劑已證明對若干合成作用有幫助，其中包括不對稱的環丙烷化反應。由於銠的成本及其他因素，這些作者有興趣研究以這些銠催化劑，在非常低填充下進行的環丙烷化。具體來說，他們利用一系列新推出的掌性 dirhodium 催化劑來研究環丙烷化動力學，以確定催化劑在低催化劑填充下的相對效能。

藉著追蹤在 2103 cm-1 底下的疊氮化物 IR 峰值消失率，並使用 ReactIR 技術進行原位 FTIR 測量，這方法經證實後，是研究這些反應的理想方法。對幾種不同催化劑的環丙烷化動力學進行測量，但研究人員決定進一步探討其中一種速率較慢的催化劑，因其顯示出最高程度的不對稱性。這些作者發現，若將催化劑填充從 0.0025 mol% 降至 0.001 mol%，會導致不對稱性降低。爲了在較低催化劑填充下實現較高的不對稱性，在各種溶劑和反應條件下進行了一系列實驗。他們發現，碳酸二甲酯證實是一種優越的溶劑，可達成較低填充和較高不對稱性的目標。研究人員將這此新資訊，用於合成 C 型肝炎藥物的一種重要中間產物的合成作用中，使催化劑填充量減少了 200 倍，而且不對稱性甚至更強了。

深入瞭解反應動力學、機制和路徑。支援安全且最佳化的化學放大。 ReactIR 和 ReactRaman 原位光譜可為批次和連續流動合成作用，提供即時的化學反應監控。 

• 開發關鍵反應物質的即時趨勢輪廓，包括反應物質、中間產物、產品和副產品
• 取得適合傳統動力學分析或反應進程動力學分析 (RPKA) 方法的數據豐富資訊
• 在移除樣品下，對進行離線分析屬於相當困難、不可能或不樂見 (即低溫、高溫/高壓、黏性、有毒的試劑、高能量反應、對空氣/水分敏感的暫態中間物) 的反應進行監測
• 研究反應或製程的關鍵階段，例如反應開始、誘導期、累積、轉化和終點。偵測反應失速或失穩。快速判定變數對反應的效應。
• 利用 ReactRaman 監控結晶形式和多態性，且利用 ReactIR 研究溶劑效應和過飽和，以增強對溶液結晶過程的瞭解。 

EasySampler 是一種自動化無人看守的技術，可提供代表性樣品和結果可再現性的樣品。此種採用探針的技術具有微型口袋，可在任何特定時間採集樣品，並可在原位淬滅，並且進行稀釋以隨時分析離線樣品。 

EasySampler 可按需求提供樣品，協助您瞭解反應。在反應條件下執行採樣，使其真正具有代表性。樣品一旦收集並經過時間戳記，即可透過離線分析方法進行分析，並將結果整合回資料流中。通過自動且順利的數據收集作業，可提高數據品質，進而增加價值。自動化採樣的準確度和精確度提高了，可以比手動採樣提供更高的品質。 

深入瞭解對化學反應動力學和反應步驟機制，可以加快製程的開發和最佳化。 Reaction Lab 是一種模型建立工具，可提供與製程中反應步驟相關且深入的動力學知識。透過同時建立一系列變數效應的模型，此工具可協助將這些反應最佳化，進而顯示最適合反應的操作條件組合。Reaction Lab 有助於瞭解反應機制，並可根據此見解，更有效地設計製程。動力學模型也能讓您更瞭解反應可能有的穩定性。可以觀察到反應對不同特定參數和條件之效應的回應，以及所產生的感應面，進而深入瞭解如何在產量/雜質之間取捨。

若要從動力學模型取得最大價值，請務必使用從分析方法取得的實驗資料。Reaction Lab 可調節從離線和線上方法取得的資料。 實驗性數據可支援準確地計算速率常數，並啟動能量以用於模型中。對於快速反應或有時會出現組成發生快速變化的反應，所需的數據點會比離線方法所能提供的更多。ReactIR 或 ReactRaman 的即時原位光譜分析非常適合這些情況，也適合在分析物不穩定下，或接觸樣品相當困難或危險時的反應。在所有情況下，取得準確的動力學實驗數據，都需要對反應進行極好的溫度控制，如同自動化化學反應器所提供的控制。 

原位 PAT 與 Reaction Lab 動力學模型建立的組合，可確保個別反應步驟都獲得充分瞭解並徹底最佳化，進而有助於開發出穩定可擴充的製程。  

• 化學反應的雜質分析
  
• 連續流化學
• 傳熱與擴展
• 物質轉換與反應速率
• 結晶和再結晶

以下精選了近期科學期刊中有關化學反應動力學研究的文獻。

• Bispo, F. J. S., Kartnaller, V., & Cajaiba, J. (2019). Controlling Nitrogen Oxide (NOx) Emissions from Exothermic Nitrogen Generation Systems for Application in Subsea Environments. ACS Omega, 4(26), 21985–21992
  
  
• Cao, Y., Du, S., Ke, X., Xu, S., Lan, Y., Zhang, T., Tang, W., Wang, J., & Gong, J. (2020). Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization. Organic Process Research & Development, 24(7), 1233–1243
  
  
• Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A., & Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674
  
  
• Fath, V., Lau, P., Greve, C., Kockmann, N., & Röder, T. (2020). Efficient Kinetic Data Acquisition and Model Prediction: Continuous Flow Microreactors, Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy, and Self-Modeling Curve Resolution. Organic Process Research & Development, 24(10), 1955–1968
  
  
• Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686
  
  
• Gray, M., Hines, M. T., Parsutkar, M. M., Wahlstrom, A. J., Brunelli, N. A., & RajanBabu, T. V. (2020). Mechanism of Cobalt-Catalyzed Heterodimerization of Acrylates and 1,3-Dienes. A Potential Role of Cationic Cobalt(I) Intermediates. ACS Catalysis, 10(7), 4337–4348
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., & Marciniec, B. (2020). Dialkenylgermanes as Precursors of Silsesquioxane‐based Macromolecular Structures. Chemistry – an Asian Journal, 15(10), 1598–1604
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., Januszewski, R., & Marciniec, B. (2020). Introduction of organogermyl functionalities to cage silsesquioxanes. Dalton Transactions (Cambridge, England: 2003), 49(16), 5055–5063
  
  
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689
  
  
• Li, S.-S., & Wang, J. (2020). Cu(I)/Chiral Bisoxazoline-Catalyzed Enantioselective Sommelet–Hauser Rearrangement of Sulfonium Ylides. The Journal of Organic Chemistry, 85(19), 12343–12358
  
  
• Lim, J. J., Arrington, K., Dunn, A. L., Leitch, D. C., Andrews, I., Curtis, N. R., Hughes, M. J., Tray, D. R., Wade, C. E., Whiting, M. P., Goss, C., Liu, Y. C., & Roesch, B. M. (2019). A Flow Process Built upon a Batch Foundation—Preparation of a Key Amino Alcohol Intermediate via Multistage Continuous Synthesis. Organic Process Research & Development, 24(10), 1927–1937
  
  
• Malig, T. C., Tan, Y., Wisniewski, S. R., Higman, C. S., Carrasquillo-Flores, R., Ortiz, A., Purdum, G. E., Kolotuchin, S., & Hein, J. E. (2020). Development of a telescoped synthesis of 4-(1H)-cyanoimidazole core accelerated by orthogonal reaction monitoring.
  
  
• Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org
  
  
• Milella, F., & Mazzotti, M. (2019). Estimation of the Growth and the Dissolution Kinetics of Ammonium Bicarbonate in Aqueous Ammonia Solutions from Batch Crystallization Experiments. Crystal Growth & Design, 19(10), 5907–5922
  
  
• Regenauer, N. I., Jänner, S., Wadepohl, H., & Roşca, D. (2020). A Redox‐Active Heterobimetallic N‐Heterocyclic Carbene Based on a Bis(imino)pyrazine Ligand Scaffold. Angewandte Chemie International Edition, 59(43), 19320–19328
  
  
• Rodič, P., Lekka, M., Andreatta, F., Fedrizzi, L., & Milošev, I. (2020). The effect of copolymerisation on the performance of acrylate-based hybrid sol-gel coating for corrosion protection of AA2024-T3. Progress in Organic Coatings, 147, 105701
  
  
• Rogers, J. A., & Popp, B. V. (2019). Operando Infrared Spectroscopy Study of Iron-Catalyzed Hydromagnesiation of Styrene: Explanation of Nonlinear Catalyst and Inhibitory Substrate Dependencies. Organometallics, 38(23), 4533–4538
  
  
• Schenk, C., Biegler, L. T., Han, L., & Mustakis, J. (2020). Kinetic Parameter Estimation from Spectroscopic Data for a Multi-Stage Solid–Liquid Pharmaceutical Process. Organic Process Research & Development, 25(3), 373–383
  
  
• Svatunek, D., Eilenberger, G., Denk, C., Lumpi, D., Hametner, C., Allmaier, G., & Mikula, H. (2020). Live Monitoring of Strain‐Promoted Azide Alkyne Cycloadditions in Complex Reaction Environments by Inline ATR‐IR Spectroscopy. Chemistry – a European Journal, 26(44), 9851–9854
  
  
• Towns, E. N., Guo, J., O’Brien, A., & Bondi, R. W. (2020). A Method for Real Time Detection of Reaction Endpoints Using a Moving Window T-Test of in Situ Time Course Data. Chemrxiv.org
  
  
• Unno, J., & Hirasawa, I. (2020). Parameter Estimation of the Stochastic Primary Nucleation Kinetics by Stochastic Integrals Using Focused-Beam Reflectance Measurements. Crystals, 10(5), 380
  
  
• Valera Lauridsen, J. M., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657
  
  
• Verissimo Lobo, V. T., Pacheco Ortiz, R. W., Gonçalves, V. O. O., Cajaiba, J., & Kartnaller, V. (2020). Kinetic Modeling of Maleic Acid Isomerization to Fumaric Acid Catalyzed by Thiourea Determined by Attenuated Total Reflectance Fourier-Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 24(6), 988–996
  
  
• Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170
  
  
• Zhang, Z., Klussmann, M., & List, B. (2020). Kinetic Study of Disulfonimide Catalyzed Cyanosilylation of Aldehyde Using a Method of Progress Rates. Synlett