Mecanismos de reacción de Grignard

En una reacción de Grignard, los compuestos de alquilo, arilo y haluro de vinilo organomagnesio reaccionan con moléculas que tienen enlaces polarizados, incluidas cetonas, ésteres, aldehídos, ácidos orgánicos, nitrilos y amidas. Estos compuestos de haluro de organomagnesio, conocidos como reactivos de Grignard, son nucleófilos que atacan el átomo de carbono electrófilo en, por ejemplo, enlaces carbonilo. Las reacciones de Grignard son importantes debido a su capacidad para formar enlaces carbono-carbono.

Los reactivos de Grignard son bases fuertes y reaccionarán con compuestos próticos, lo que los convierte en herramientas extremadamente valiosas para la síntesis orgánica. Por ejemplo, los haluros de organomagnesio se agregarán al enlace carbonilo de una cetona o aldehído formando un aducto que luego se hidroliza para formar un alcohol. Se han sintetizado cientos de alcoholes diferentes a través de la reacción de Grignard. 

No se puede exagerar el valor de la reacción de Grignard. En general, las reacciones de Grignard representan una de las mejores formas en química orgánica para producir enlaces C-C y permitir el acoplamiento de cadenas de alquilo. Por ejemplo, los reactivos de Grignard se utilizan con frecuencia para alquilar aldehídos y cetonas. Hay pocos reactivos disponibles para el químico que sean tan efectivos como Grignards para la formación de enlaces C-C.

El carbono es más electronegativo que el magnesio, y el enlace metal-carbono en los regentes de Grignard es bastante iónico. Estos carbaniones son bastante nucleófilos y reaccionan fácilmente con grupos electrófilos como los restos de carbonilo. Así, los reactivos de Grignard reaccionan con el formaldehído para formar alcoholes primarios, con los aldehídos para formar alcoholes secundarios y cetonas, y con los ésteres y haluros ácidos para formar alcoholes terciarios.

Las reacciones de varios compuestos orgánicos con los reactivos de Grignard producen aminas, cetonas, nitrilos, tioles, aldehídos, etc. Los reactivos de Grignard pueden reaccionar con una variedad de haluros para formar enlaces carbono-heteroátomos.

Debido a la exotermicidad de la formación de Grignard, así como a la reactividad general de los reactivos de Grignard, sintetizarlos puede ser particularmente peligroso. No obstante, la formación de reactivos de Grignard y las posteriores reacciones de Grignard se utilizan ampliamente en la producción de compuestos químicos finos y farmacéuticos.

La síntesis de un reactivo de Grignard puede tener un período de inducción variable asociado a un proceso autocatalítico que acelera la formación de radicales en el magnesio metálico. Aunque la reacción puede tardar en iniciarse, ya que el número de radicales de magnesio aumenta rápidamente, la reacción puede avanzar rápidamente con una liberación de calor significativa concurrente. Si no se controla bien, este problema del período de inducción seguido de un inicio rápido puede provocar una reacción descontrolada. La variabilidad y el período de inducción demasiado largo a menudo se deben a la presencia de trazas de impurezas en la solución o a la pasividad causada por una capa de óxido en la superficie del magnesio. La sobredosis de organohalide durante este período exacerba la naturaleza peligrosa de la reacción cuando se produce el inicio.

Los problemas asociados con la pureza del reactivo, el tipo de reactivo de Grignard formado y las variables de reacción deben comprenderse y controlarse cuidadosamente. Por esta razón, los químicos e ingenieros han recurrido al calorímetro de reacción RC1mx para medir la exotermicidad de las reacciones de Grignard, y a ReactIR para monitorear la dosificación de concentración de haluro orgánico y rastrear la formación del reactivo de Grignard.  El uso del monitoreo en línea de balance de calor y masa revela el vínculo entre las variables de reacción y el rendimiento de la reacción. garantizando la seguridad de la síntesis de reactivos de Grignard.

La industria farmacéutica adopta cada vez más la química de flujo continuo, ya sea como alternativa o junto con las síntesis tradicionales por lotes. Las ventajas de la química de flujo son bien conocidas. Entre las ventajas más importantes se encuentra la reducción de los riesgos de reacciones, ya que solo se forman o utilizan pequeñas cantidades de materiales energéticos en un momento dado. Además, debido a la gran superficie de los aparatos de flujo, se permite un control superior de la temperatura y, en particular, de las exotermas. Por estas razones, el uso de la química de flujo en la síntesis de reactivos de Grignard, y la aplicación de estos reactivos a una amplia gama de síntesis orgánicas, se está expandiendo enormemente. La espectroscopia FTIR en línea a través de ReactIR equipada con una celda de flujo FTIR-ATR optimizada se utiliza con frecuencia en síntesis de flujo para monitorear la formación del reactivo de Grignard y/o el producto final de las reacciones de Grignard.

Como ejemplo, un artículo reciente describió el rediseño del proceso para una API que usaba una estrategia de flujo continuo, lo que proporcionó numerosas ventajas sobre el proceso por lotes existente. Las ventajas incluían menos pasos sintéticos, menor consumo de energía y menos uso de materias primas. Uno de los pasos clave fue desarrollar un método de flujo continuo para el paso inicial, una adición de Grignard entre 10,10-dimetilantrona (10,10DMA) y cloruro de 3-(N,N-dimetilamino) propilmagnesio, lo que resultó en la formación del alcóxido de magnesio. Se colocó una celda de flujo ReactIR en línea después de la primera bobina del reactor para monitorear el paso de Grignard en la secuencia de reacción general, rastreando específicamente el grupo carbonilo del material de partida 10,10DMA en función del tiempo para garantizar que se produjera una conversión completa.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Rediseño de una síntesis por lotes de ingredientes farmacéuticos activos (API) a base de Grignard a un proceso de flujo para la preparación de Melitracen HCl", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235. DOI: 10.1021 / acs.oprd.7b00368 

Espectrómetros FTIR

• Seguimiento en tiempo real del progreso de la reacción de Grignard; Siga los reactivos, reactivos, productos intermedios, productos y subproductos
• Preparación más segura de los reactivos de Grignard; Seguimiento de inicio, conversión, acumulación, estancamiento, punto final
• Obtener información cinética y mecanicista clave
• Monitorización en tiempo real de la síntesis de reactivos de Grignard y de las reacciones de Grignard en procesos de flujo continuo

Reactores de síntesis química y calorimetría de reacción

• Control preciso y automatizado para probar y optimizar los parámetros de reacción
• Mida el flujo de calor durante la generación de reactivos de Grignard y la reacción de Grignard para garantizar la seguridad y el rendimiento optimizado de la reacción
• Apoyar el desarrollo y los esfuerzos de ampliación segura

• Seguimiento de la conversión in situ del reactivo organohaluro y la formación del reactivo de Grignard
• Monitorear y controlar la acumulación de organohaliuros sin reaccionar para minimizar el estancamiento y la reacción fuera de control
• Eliminar el muestreo de agarre; medir las especies de reacción in situ para minimizar la introducción de aire y humedad perjudiciales
• Desarrolle perfiles de tendencias en tiempo real para especies de reacciones clave: reactivos, intermedios, productos, subproductos en reacciones de Grignard
• Obtenga información rica en datos para el análisis cinético tradicional o los métodos de análisis cinético de progreso de reacción (RPKA)
• Probar los efectos de las variables de reacción en el rendimiento

En una síntesis típica de reactivos de Grignard, el reactor se carga primero con virutas de metal de Mg en THF. Se agrega una pequeña porción del haluro orgánico (R-X) y la mezcla se lleva al reflujo. La formación del reactivo de Grignard puede tardar en iniciarse, pero una vez que comienza la reacción, como lo indica un aumento de temperatura exotérmico, se agrega el R-X restante.

Dado que la detección de la exotermo puede ser difícil en condiciones de reflujo, se utiliza la espectroscopia FTIR in situ para controlar la concentración de haluro orgánico y la formación del reactivo de Grignard. El punto de inicio de la reacción y la posterior formación del reactivo de Grignard se miden continuamente a lo largo de la reacción.

La tendencia relativa de la concentración de R-MgBr muestra dos adiciones iniciales del haluro de arilo. La iniciación no ocurre hasta dos horas después de la reacción y la información continua en tiempo real proporcionada por ReactIR asegura que haya una acumulación manejable de haluro de arilo.

• Acumulación de reactivos o energía que se entiende claramente para decisiones basadas en datos a escala
• Asegurar un enfriamiento suficiente a gran escala para evitar un aumento de temperatura seguido de una reacción descontrolada
• Comprender el impacto de las reacciones retardadas o autocatalizadas
• Monitorear la evolución de la presión y el gas
• Seguimiento de la transferencia de calor y masa

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "Una estrategia de acoplamiento telescópica de Knochel-Hauser / Kumada-Corriu para heterociclos aromáticos funcionalizados", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., "Química orgánica de flujo continuo: éxitos y dificultades en la interfaz con los desafíos sociales actuales", Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., "Metodología de diseño de procesos para química organometálica en sistemas de flujo continuo", Tetraedro, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Rediseño de una síntesis por lotes de ingredientes farmacéuticos activos (API) a base de Grignard a un proceso de flujo para la preparación de Melitracen HCl", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Desarrollo del proceso de fabricación comercial de palbociclib. Parte I: Control de la regioselectividad en un acoplamiento SNAr mediado por Grignard", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., "Desarrollo y control de procesos con nuevos FBRM, PVM e IR recientes", Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), págs. 227–235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., "Preparación continua de reactivos de arilmagnesio en flujo con monitoreo IR en línea", Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), págs. 1102–1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., "Mejora de la seguridad de los procesos y la eficiencia de las reacciones de Grignard mediante el monitoreo en tiempo real", Org. Process Res. Dev., 2007, 11, págs. 1135-1140.

La investigación de la síntesis de reactivos de Grignard mediante monitorización IR y calorimetría de reacción proporciona información significativa sobre la preparación segura de estos importantes reactivos. En uno de los primeros ejemplos, David am Ende y sus colegas de Pfizer demostraron el valor de estas técnicas para mitigar los peligros de ampliar la síntesis de reactivos de Grignard.

La iniciación es la etapa clave que debe controlarse cuidadosamente para evitar la acumulación de exceso de haluro orgánico y reducir la posibilidad de una reacción fuera de control. En un reactor a escala de producción, esto puede ser difícil de determinar. Para modelar esto, se utilizó una sonda ReactIR insertada en un calorímetro de reacción RC-1 para rastrear picos específicos en el espectro IR asociados con el reactivo de haluro de arilo y el reactivo de Grignard, respectivamente. Se demostró que el inicio de la reacción se producía cuando el pico IR para el reactivo de haluro de arilo disminuía y aumentaba el pico asociado con el reactivo de Grignard. Para esta química en particular, se produjo una reacción bien controlada al agregar el 5% de la carga total de haluro de arilo, esperando a que se produjera el inicio, como lo demuestran los datos de IR, y luego agregar el resto del haluro de arilo. La concentración de haluro de arilo se rastreó continuamente después de que procedió la reacción para minimizar la posibilidad de alteraciones de la reacción, como el estancamiento.

Simultáneamente con el monitoreo IR, se monitoreó la calorimetría del flujo de calor de la formación del reactivo Grignard. Después de que las virajes de magnesio en THF se refluyeron, se agregó la carga del 5% de haluro de arilo durante un período de 3 minutos. El calor liberado fue de -89 kcal/mol del haluro de arilo con un flujo de calor máximo de 45 W o 140 W/L eliminado por el condensador de reflujo. Una vez iniciada la iniciación, el resto del haluro de arilo se añadió durante un periodo de 1 hora y el calor liberado fue de -87 kcal/mol de magnesio. El aumento total de la temperatura se calculó en 167 °C. Se llevó a cabo un segundo experimento con dosis constantes durante un período de una hora y sin esperar el inicio. En este caso, el flujo de calor de la iniciación fue muy alto de 550 W / L.

Los datos de calorimetría de reacción RC1 demostraron la importancia de la dosificación y el monitoreo cuidadosos del haluro de arilo con respecto a la liberación de calor y la reducción general del peligro. Este trabajo demuestra la importancia y la capacidad de FTIR in situ para rastrear en tiempo real la acumulación de haluro de arilo antes del inicio, el inicio de la iniciación y luego como un medio para monitorear la concentración de haluro de arilo después del inicio.

Preparación de reactivos de Grignard: FTIR e investigación calorimétrica para un escalado seguro, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria y Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. doi 10.1021/op9901801

Esta investigación se centra en el desarrollo de una ruta optimizada para una reacción de sustitución nucleófila aromática, acoplando aminopiridina (3) y cloropiririmidina (7). El producto de la reacción es un compuesto intermedio importante en la síntesis general del fármaco Palbociclib.

La investigación investigó diferentes enfoques para acoplar los dos reactivos y se postularon mecanismos dependientes de la ruta. El desarrollo de una ruta de fabricación clínica implicó el acoplamiento de una base sólida, LiHMDS. Aunque los rendimientos fueron aceptables, el requisito de equivalentes 2+ del intermedio aminopiridina no fue ideal. Además, esta reacción formó una impureza significativa, que resultó ser un dímero de la molécula del producto. El acoplamiento con una base de Grignard, i-PrMgCl, dio como resultado un buen rendimiento sin la formación del dímero.

In situ Las mediciones de FTIR proporcionaron información sobre la cinética y el mecanismo de las reacciones de acoplamiento de LiHMDS e i-PrMgCl (Grignard). Además, las mediciones de ReactIR en la reacción de acoplamiento LiHMDS revelaron la formación de un intermedio imino, que se postuló que sufriría un reordenamiento interno, formando la molécula del producto. Este compuesto de imino no fue observado por FTIR in situ para la reacción de acoplamiento de Grignard.

Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Desarrollo del proceso de fabricación comercial de palbociclib. Parte I: Control de la regioselectividad en un acoplamiento SNAr mediado por Grignard", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070