¿Qué es la quiralidad en la síntesis química?

Moll, M., Wängler, B., Wängler, C., & Röder, T. (2025). Investigación cinética de la hidrogenación asimétrica de la benzilfenilefrona en flujo continuo. CHIMIA International Journal for Chemistry, 79(6), 441–448. https://doi.org/10.2533/chimia.2025.441

"Este estudio presenta el diseño y desarrollo de un proceso de flujo continuo totalmente automatizado a escala mL para la hidrogenación asimétrica de la phrone de benzilfenil a (R)-benzilfenilefrina (BPE). El proceso emplea un catalizador homogéneo a base de rodio bajo alta presión (hasta 65 bar), logrando conversiones del >96%, rendimientos de hasta el 95% y un alto exceso enantiomérico (ee) de hasta el 91%, con tiempos de residencia inferiores a cinco minutos y una relación molar-catalizador (S/C) de 750. Se realizaron investigaciones cinéticas en un microrreactor de flujo continuo, lo que dio lugar al desarrollo de un modelo cinético que se ajusta estrechamente a los datos experimentales... Para determinar la constante de tasa dependiente de la temperatura k(T), se requirió la energía de activación Ea y, por tanto, la influencia de la temperatura en la velocidad de la reacción. Se realizaron experimentos a 40, 60 y 80 °C. Los perfiles de concentración medidos se transfirieron a DynoChem® junto con la cinética previamente obtenida."

Cai, I., Malig, T. C., Kurita, K. L., Derasp, J. S., Sirois, L. E., & Hein, J. E. (2024). Investigación del origen de la atenuación por epimerización durante las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por PD. ACS Catalysis, 14(16), 12331–12341. https://doi.org/10.1021/acscatal.4c03401

“… investigamos el papel de un catalizador de Pd en la supresión de la epimerización mediada por bases de un estereocentro sultam durante una reacción de acoplamiento cruzado C–N para acceder al inhibidor RORγ GDC-0022. Se empleó en línea la espectrometría de masas de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC-MS) para adquirir perfiles de los cursos de tiempo de reacción y delimitar el comportamiento de epimerización, identificar vías de descomposición y monitorizar especies que contienen Pd. Nuestra capacidad para monitorizar complejos organopaladios en tiempo real mediante HPLC-MS proporcionó pruebas sólidas de que el grado de epimerización estaba correlacionado con la especiación de Pd en solución... solubilidad limitada... creó desafíos logísticos en cuanto a muestreo preciso y análisis HPLC. Para ello, optamos por emplear una plataforma de muestreo automatizada que aprovecha el Mettler-Toledo EasySampler con un accesorio EasyFrit. Esta disposición de muestreo permitía muestrear selectivamente el sobrenadante de la reacción de acoplamiento C–N. Queríamos ampliar aún más este conjunto de herramientas utilizando HPLC-MS para rastrear especies de Pd y ayudar a delimitar el papel de los complejos de Pd en cualquier atenuación de epimerización observada."

Hosseinalipour, M. S., Deck, L., & Mazzotti, M. (2024). Sobre la recuperación y productividad de solutos en la resolución quiral mediante desenaramización en estado sólido mediante ciclos de temperatura. Crecimiento y diseño de cristales, 24(9), 3925–3932. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00233

“… demostramos experimentalmente el efecto de la temperatura en la desenacomización de la amida N-(2-metilbenzilideno)-fenilglicina (NMPA). Se demostró que realizar ciclos de temperatura a altas temperaturas resultaba beneficioso en términos de productividad del proceso... Sin embargo, el uso de altas temperaturas conlleva la desventaja de una recuperación menor de solutos debido al mayor nivel de solubilidad. Por esta razón, se investigaron experimentalmente dos variantes de proceso para aumentar la recuperación del soluto: primero, el ciclo de temperatura seguido de una rampa lineal de enfriamiento (TC + C), y segundo, la integración de ciclos de temperatura en la cristalización de enfriamiento, denominada CTC... demostramos que se logra una desracomización más rápida en el primer proceso (TC + C), que también es más fácil de diseñar e implementar que el segundo. Sin embargo, la elección de una tasa de enfriamiento adecuada es esencial para evitar la nucleación de los cristales no deseados. En cambio, en un proceso CTC, varios factores disminuyen la tasa de desracimización, lo que hace que el proceso sea menos productivo y su diseño mucho más desafiante... Todos los experimentos se realizaron en cristalizadores cilíndricos de vidrio de 10 mL (2 cm de diámetro y 10 cm de altura) en un aparato EasyMax 102 (Mettler Toledo). El dispositivo consta de dos bloques térmicos, cada uno de los cuales consta de cuatro cristalizadores de 10 mL."

Bosits, M. H., Orosz, Á., Szalay, Z., Pataki, H., Szilágyi, B., & Demeter, Á. (2023). Modelado de balance poblacional de la resolución de sales diaseostéricas. Crecimiento y diseño de cristales, 23(4), 2406–2416. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c01376

"Se desarrolló un método de resolución para la pregabalina racémica con ácido L-tartárico para obtener cristales monohidratados de tartrato L puro (S)-pregabalina L... Se ejecutaron una serie de experimentos de resolución diseñada a diferentes tasas de enfriamiento y puntos finales de temperatura para estimar la cinética de cristalización mediante modelización de balance poblacional. Se utilizaron mediciones ATR-FTIR en línea de estos experimentos para calcular concentraciones en la fase de cristalización y para recopilar datos de equilibrio sólido−líquido mediante el método de traza de solubilidad tras el muestreo del producto... Se identificó un modelo de balance poblacional con mecanismos secundarios de nucleación, crecimiento y aglomeración, y los perfiles de supersaturación simulados y las distribuciones de tamaño del producto reproducían bien los datos medidos... La concentración de tartrato de pregabalina se midió utilizando Mettler Toledo ReactIR 15, una herramienta analítica en tiempo real basada en espectroscopía infrarroja de transformada de Fourier (FTIR) utilizando una sonda de reflectancia total atenuada (ATR)... Se aplicó la medición FBRM en línea para monitorizar el proceso."

Kukor, A. J., Depner, N., Cai, I., Tucker, J. L., Culhane, J. C., & Hein, J. E. (2022). Síntesis enantioselectiva de (−)-tetrabenazina mediante transformación continua inducida por cristalización de diaestereómeros. Ciencia Química, 13(36), 10765–10772. https://doi.org/10.1039/d2sc01825j

"Se presenta un enfoque CIDT continuo multi-pozo con racemización en línea de la fase de solución. Usando dos PAT fabricados internamente y un reactor de flujo, pudimos cristalizar con éxito una sal enantiopura de TBZ... La racemización en línea combinada con un control cuidadoso de las condiciones de cristalización permitió extraer cantidades de varios gramos de material enantiopuro utilizando nuestro montaje. De forma crítica, este control fue posible gracias al uso de PAT para observar y cuantificar la composición tanto de la fase sólida como de la disolución... Aunque el muestreo de cristalizaciones puede ser complicado debido a la presencia de sólidos y preocupaciones de sobresaturación, nuestro laboratorio ha desarrollado recientemente una herramienta que se acopla a la sonda EasySampler de Mettler-Toledo. Esta modificación permite el muestreo selectivo de la fase de solución de cristalizaciones sin obstrucciones ni ensuciamiento de la sonda. Combinado con el análisis HPLC en línea de muestras, podemos obtener datos en tiempo real de concentración de los componentes de fase de la solución para seguir los equilibrios solución-fase, e incluso retrocalcular la composición de la fase sólida cuando se conoce la composición total del sistema. De manera crítica, esto nos permite monitorizar los equilibrios solución-fase durante una CIDT mientras calculamos simultáneamente el rendimiento en fase sólida y el exceso enantiomérico (es decir, cuando se utiliza cromatografía quiral."

Rehman, G. U., Vetter, T., & Martin, P. A. (2022). Diseño, desarrollo y análisis de un bucle de muestreo automatizado para la monitorización en línea de la cristalización quiral. Investigación y Desarrollo de Procesos Orgánicos, 26(4), 1063–1077. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00320

“... La tecnología analítica de procesos capaz de medir la composición enantiomérica tanto de la fase sólida como de la fase líquida sería valiosa para rastrear y, eventualmente, controlar dichos procesos. Este estudio presenta el diseño y desarrollo de un novedoso sistema automatizado de monitorización analítica que logra esto. El montaje diseñado rastrea el exceso enantiomérico (ee) utilizando un bucle de muestreo continuo en lazo cerrado acoplado a un polarímetro y a un espectrómetro infrarrojo de transformada de Fourier de reflexión total atenuada [ReactIR]. Calentando el lazo y tomando muestras alternas entre el líquido o la suspensión, la combinación de estas mediciones permite rastrear el ee tanto del líquido como del sólido."