Cristalización y precipitación

La cristalización procede a través de una serie de mecanismos interdependientes que están influenciados de manera única por la elección de los parámetros del proceso: nucleación, crecimiento, aceitado, aglomeración, rotura, siembra y transición polimorfa.

A menudo, estos mecanismos ocurren simultáneamente, lo que hace que el diseño de cristalización efectivo sea un desafío. En ausencia de comprensión mecanicista, los científicos confían en la prueba y error para ajustar los parámetros del proceso y optimizar el rendimiento, la pureza y el tamaño de los cristales. Al comprender qué mecanismos ocurren durante la cristalización, los científicos pueden implementar estrategias para entregar un producto cristalino con las propiedades deseadas.

La cristalización toca todos los aspectos de nuestras vidas, desde los alimentos que comemos y las medicinas que tomamos hasta los combustibles que usamos para alimentar a nuestras comunidades.

• La mayoría de los productos agroquímicos y farmacéuticos pasan por muchas etapas de cristalización durante su desarrollo y fabricación.
• En la industria alimentaria, ingredientes como la lactosa y la lisina se entregan en forma de cristales a humanos y animales para su consumo.
• Una de las principales preocupaciones de seguridad para la industria petroquímica es la cristalización no deseada de hidratos de gas en tuberías de aguas profundas.

Esta es la razón por la que los científicos e ingenieros de múltiples industrias de todo el mundo deben comprender, optimizar y controlar los procesos de cristalización todos los días. La cristalización efectiva y eficiente garantiza una producción segura y de alta calidad.

Calidad del producto. La cristalización es importante en la calidad del producto porque influye en el tamaño de las partículas, la pureza y el rendimiento del producto. Por ejemplo, en la industria farmacéutica, la cristalización de un ingrediente farmacéutico activo (API) debe controlarse estrictamente para cumplir con las especificaciones deseadas del producto.

Calidad del proceso. La cristalización también influye en la calidad del proceso, como el secado, la fluidez y la escalabilidad. Por ejemplo, una amplia distribución del tamaño de partícula del proceso de cristalización de API podría causar una filtración lenta y un secado ineficiente, creando así un cuello de botella en todo el proceso de fabricación.

Si bien los cristales tienen muchos atributos importantes, la distribución del tamaño de los cristales probablemente tenga el mayor impacto en la calidad y efectividad del producto final (y el proceso necesario para entregarlo). El tamaño y la forma del cristal influyen directamente en los pasos clave aguas abajo del cristalizador, y el rendimiento de filtración y secado es particularmente susceptible a los cambios en estos importantes atributos. Del mismo modo, el tamaño final del cristal también puede influir directamente en la calidad del producto final. En un compuesto farmacéutico, la biodisponibilidad y la eficacia a menudo están relacionadas con el tamaño de las partículas, y las partículas más pequeñas se desean con frecuencia por sus características mejoradas de solubilidad y disolución.

La distribución del tamaño de los cristales se puede optimizar y controlar eligiendo cuidadosamente las condiciones de cristalización y los parámetros de proceso correctos. Comprender cómo los parámetros del proceso influyen en las transformaciones clave, como la nucleación, el crecimiento y la rotura, permite a los científicos desarrollar y fabricar cristales que tendrán los atributos deseados y serán eficientes para llevar al mercado.

Si bien el método elegido para cristalizar el producto puede variar según varios factores, hay seis pasos comunes para que ocurra la cristalización. Los científicos utilizan curvas de solubilidad para crear un marco para desarrollar el proceso de cristalización deseado. Las curvas de solubilidad trazan la temperatura frente a la solubilidad para determinar los factores del proceso de cristalización. Un factor es la elección del disolvente adecuado para utilizar en el Paso 1 del proceso de cristalización.

Un disolvente adecuado es importante porque la cristalización generalmente se logra reduciendo la solubilidad del producto en una solución de inicio saturada. Al elegir un solvente, algunas consideraciones incluyen:

• Solubilidad: ¿Cuánto soluto se puede disolver?
• Seguridad e impacto ambiental: ¿Qué tan práctico es manejar el solvente?
• Tarifas de eliminación: ¿Cómo se desecha el solvente?

Además del disolvente, la temperatura también es un factor importante para determinar si se producirá la cristalización. Hay una temperatura determinada en la que se puede disolver la cantidad máxima de producto en un disolvente. Cuando se alcanza esta temperatura, la solución se satura y las impurezas insolubles pueden filtrarse de la solución caliente.

La cristalización generalmente ocurre al reducir la solubilidad de un soluto en una solución mediante uno o una combinación de estos cuatro métodos. Cuando se reduce la solubilidad, la solución se sobresaturará. La supersaturación es la fuerza impulsora de la nucleación y el crecimiento de los cristales. Es un paso de cristalización vital porque determina factores del producto cristalino como la distribución del tamaño y la fase. La elección del método de cristalización depende del equipo disponible para la cristalización, los objetivos del proceso de cristalización y la solubilidad y estabilidad del soluto en el disolvente elegido.

• Cristalización por enfriamiento: cuando se disuelve a alta temperatura, una gran cantidad de soluto puede iniciar la cristalización cuando la solución se somete a un enfriamiento controlado.
• Adición de antidisolvente: Cuando se añade antidisolvente de forma controlada a la solución, se reduce la solubilidad de la solución y aumenta la sobresaturación necesaria para la cristalización.
• Evaporación: Cuando la solubilidad no es función de la temperatura o la composición del solvente, se requiere cristalización por evaporación. La solución altamente soluble se calienta hasta el punto de ebullición y el disolvente se elimina por evaporación. Esto conduce a la cristalización. Las propiedades del producto final se determinan en función de la tasa de evaporación.
• Reactivo (precipitación): Cuando el producto se obtiene a través de una reacción química como la neutralización ácido/base, la cristalización puede ocurrir a través de la reacción o la precipitación.

A medida que se reduce la solubilidad, se alcanza un punto en el que los cristales se nuclearán y luego crecerán. El punto donde se produce la nucleación cristalina se llama límite metaestable. La sobresaturación es la diferencia entre la concentración real y la concentración de solubilidad a una temperatura determinada. Cuando el producto se cristaliza, se forman cristales de producto de alta pureza y las impurezas permanecen en solución. Los parámetros del proceso, como la incorporación de una estrategia de siembra, se pueden utilizar para controlar la sobresaturación, mejorar la consistencia del lote y optimizar el producto formado.

En función de la solubilidad, se realizan uno o más métodos de cristalización (enfriamiento, antidisolvente, cristalización evaporativa o reactiva) para alcanzar un alto rendimiento del producto. Para diseñar procesos de cristalización eficientes, se necesita un control sobre el grado de sobresaturación y una comprensión de qué mecanismo de partículas atraviesan los cristales.

Para la mayoría de los procesos de cristalización, las partículas sólidas purificadas son el producto deseado. Los cristales deben separarse del licor madre por filtración. Para obtener el producto, los requisitos para un proceso de filtración eficiente son:

• Suspensión de cristal para filtrar
• Trampa de vacío o presión utilizada como fuerza motriz
• Equipos de filtración como papel de filtro, una placa porosa y un matraz limpio

Finalmente, el producto de cristal purificado se seca mediante un método atmosférico o de vacío. El método utilizado dependerá de factores como el tipo de disolvente y la estabilidad térmica y mecánica del API.

El tamaño y el recuento de partículas, así como la composición química, son importantes para caracterizar de manera efectiva para el desarrollo, la transferencia y la operación exitosos de procesos en numerosas industrias.

Los analizadores de tamaño de partículas fuera de línea tradicionales se utilizan en el laboratorio de control de calidad para medir las propiedades de las partículas con precisión; sin embargo, se debe tener cuidado de preparar la muestra para permitir una medición consistente. El retraso de tiempo y el potencial de cambios de partículas entre el muestreo y el análisis hacen que el enfoque tradicional de análisis del tamaño de las partículas sea un desafío para la optimización y mejora del proceso.

Los instrumentos de medición en proceso ofrecen la oportunidad de rastrear cómo cambian el tamaño, el recuento y la composición de las partículas directamente en el proceso en tiempo real. Al comprender cómo se comportan las partículas desde el principio hasta el final de un proceso, y al comparar los cambios de partículas con los parámetros del proceso, los científicos pueden desarrollar una comprensión profunda de los sistemas de partículas. Esto permite la creación de partículas adecuadas para su propósito y el monitoreo de los procesos que se optimizan utilizando métodos basados en evidencia y que la resolución de problemas se ejecute durante la producción.

La medición de partículas en proceso complementa el análisis tradicional del tamaño de las partículas al proporcionar información adicional sobre cómo se comportan realmente las partículas de forma natural en el proceso. Si un laboratorio de control de calidad informa una desviación de la especificación, la medición de partículas en proceso se puede utilizar para realizar un análisis de causa raíz. Del mismo modo, la medición de partículas en proceso puede predecir cuándo un proceso se saldrá de las especificaciones y puede ayudar a identificar cuándo se debe tomar una muestra de un proceso para su análisis fuera de línea y verificación de calidad. Al combinar la medición de partículas en proceso para comprender, optimizar y solucionar problemas de procesos con el análisis tradicional del tamaño de partículas para el control de calidad, los científicos pueden desarrollar procesos de partículas con mayor calidad en menos tiempo a un costo total menor.

En este ejemplo, la velocidad de enfriamiento al final del lote induce una nucleación secundaria que da como resultado la formación de muchas partículas finas utilizando analizadores de tamaño de partículas. Un aumento en la velocidad de enfriamiento genera una sobresaturación más rápida, que es consumida por la nucleación en lugar del crecimiento. El control cuidadoso de la velocidad de enfriamiento es fundamental para garantizar que se pueda lograr la especificación de distribución de tamaño de cristal deseada.

La distribución del tamaño de los cristales del hielo juega un papel vital en el sabor y la consistencia del helado, ya que los cristales de menos de 50 μm son mejores que los cristales de más de 100 μm. Para los agroquímicos, es vital asegurarse de que las partículas sean lo suficientemente pequeñas como para rociarse sin bloquear las boquillas y lo suficientemente grandes como para no ir a la deriva hacia los campos vecinos.

Si bien a menudo es un desafío controlar la distribución del tamaño de los cristales a través de las escalas, existe la oportunidad de comprender los procesos de cristalización con el fin de ofrecer una distribución optimizada del tamaño, el rendimiento y la forma que garantizará un proceso rentable con la mayor calidad posible.

Al superponer las condiciones del proceso en el análisis de partículas in situ, los científicos pueden comprender fácilmente cómo los parámetros del proceso afectan la concentración, el tamaño, la forma y la estructura para tomar mejores decisiones, eliminar los riesgos del proceso y resolver problemas, más rápido.

Los parámetros del proceso, como la temperatura, la agitación y la velocidad de dosificación, tienen un impacto directo en la calidad del producto y del proceso de los sistemas de partículas. EasyMax, OptiMax, RC1 y RX-10 garantizan un control y registro precisos de las condiciones del proceso para una verdadera ingeniería de partículas.

• Todos los datos del proceso se registran tanto si preprograma los pasos de la receta, como la temperatura o las rampas de dosificación, como si realiza ajustes durante el proceso
• La información de las herramientas de tecnología analítica de procesos (PAT), como ReactIR,ReactRaman, EasyViewer y/o ParticleTrack, se puede superponer a las tendencias de los parámetros del proceso para una comprensión rápida y fácil de los mecanismos de las partículas
• La ejecución precisa permite a los químicos e ingenieros ejecutar procesos desatendidos con confianza

El tamaño, la forma y la concentración de las partículas son piezas críticas de información en cada etapa o escala durante un proceso de cristalización y, por lo tanto, hacen atributos de calidad críticos (CQA). Los analizadores de tamaño de partículas visualizan y cuantifican rápidamente las partículas y los mecanismos críticos de partículas para un desarrollo exitoso del proceso de cristalización.

• Las propiedades y los mecanismos de las partículas se registran para su revisión y análisis en todo momento, incluso si los científicos no pueden estar en el laboratorio.
• La interoperabilidad entre los reactores automatizados y ParticleTrack y EasyViewer permite a los científicos configurar bucles de control de retroalimentación para el enfriamiento controlado por tamaño o recuento de partículas, o establecer tasas de dosificación de antisolventes para minimizar las poblaciones de partículas no deseadas, como los finos excesivos.
• El intuitivo "Asistente de inicio de experimentos" facilita a todos los científicos la recopilación rápida de datos de partículas de alta calidad.

La concentración de la solución, la sobresaturación y la forma cristalina (polimorfo) a menudo están conectadas y determinan en gran medida el éxito del desarrollo del proceso de cristalización.

ReactIR y ReactRaman analizan sistemáticamente la composición de la solución y las partículas para lograr el punto final del proceso deseado en todo momento.

• La composición de la solución y la configuración de la celda de la unidad de partículas se analizan, registran y visualizan sistemáticamente en tiempo real.
• La combinación de herramientas PAT espectroscópicas, como ReactIR y ReactRaman, con reactores automatizados permite a los científicos hacer de la supersaturación un parámetro de control; Los procesos de cristalización se ejecutan a niveles de sobresaturación constantes para lograr distribuciones de tamaño de partícula más uniformes.
• Los análisis integrados con un solo clic encuentran y muestran automáticamente información química y estructural significativa y fácil de entender para una toma de decisiones rápida y basada en evidencia.

Con DirectInject-LC™, HPLC ahora se puede utilizar para comprender la reacción, el proceso y la cristalización casi en tiempo real. El muestreo y la inyección de reacciones rápidas totalmente automatizados transforman la HPLC en una nueva y potente tecnología analítica de procesos (PAT) para la monitorización de reacciones en línea.

• Recolecte continuamente muestras representativas en lotes o flujos, lo que permite el análisis en tiempo real de productos químicos complejos, multifásicos y desafiantes.

• El muestreo de reacciones, la preparación y la inyección inmediata en HPLC manos libres y reproducibles eliminan el envejecimiento de las muestras y proporcionan datos en tiempo real.

• Analice datos con iC Software Suite, líder en el mundo, diseñado específicamente para el análisis y modelado de reacciones, para permitir un desarrollo acelerado de procesos y productos.

El control sobre las cristalizaciones es fundamental para lograr atributos de calidad importantes, y hay una cantidad significativa de factores que interactúan que influyen en la cristalinidad, el tamaño de los cristales, la distribución del tamaño de las partículas, el polimorfismo y más. El modelado de Dynochem ayuda a desentrañar la ciencia detrás de las cristalizaciones y permite el desarrollo de un espacio de diseño comprensible y práctico para los procesos de cristalización.

Dynochem utiliza datos de mediciones analíticas in situ para modelar perfiles de solubilidad/sobresaturación como un factor de variables clave, incluida la temperatura, la carga de semillas y la velocidad de enfriamiento. Las variables asociadas con los métodos utilizados para inducir la cristalización, incluida la destilación y la adición de antisolventes, se modelan rápidamente para determinar, por ejemplo, el efecto de los perfiles de enfriamiento en la compensación entre la pureza del producto y el rendimiento.

Al aumentar las cristalizaciones (o reducir la escala para fines de resolución de problemas), Dynochem se utiliza para comprender y optimizar las variables fisicoquímicas, incluida la mezcla, la velocidad de agitación, la transferencia de calor y sus efectos sobre la cristalización. El modelado de Dynochem identifica rápidamente las condiciones de proceso apropiadas para garantizar que las cristalizaciones estén bien controladas y sean reproducibles a través de las escalas.