Reacciones de activación C-H

La activación de enlaces C-H es una serie de procesos mecanísticos por los que se escinden los enlaces estables carbono-hidrógeno en compuestos orgánicos. El propósito es permitir la funcionalización de estas moléculas, lo que conduce a la síntesis de compuestos intermedios o productos más complejos que a menudo contienen enlaces C-0, C-C y C-N. La capacidad de escindir el enlace C-H permite transformar moléculas de partida baratas en moléculas de valor comercial. La activación dirigida del C-H permite selectividad y especificidad en la síntesis de moléculas más complejas de importancia en aplicaciones farmacéuticas y de química fina.

Existen varios mecanismos por los que se activan los enlaces C-H, como la adición oxidativa, la metátesis de enlaces σ, la sustitución electrofílica, etc. Por definición, la activación del C-H se produce a través de mecanismos catalíticos. Por ejemplo, la activación del C-H se produce cuando se utilizan metales de transición como el Pt, Rh, Ir, etc. en reacciones catalíticas de adición oxidativa. Un protón unido a un átomo de carbono de la molécula de hidrocarburo sustrato se coordina con el metal de transición para formar una especie organometálica intermedia. Esta especie intermedia puede reaccionar con otras especies para formar el enlace de carbono funcionalizado. La escisión del C-H y la funcionalización pueden proceder estequiométricamente, por ejemplo utilizando la química de Friedel-Craft a través de la sustitución aromática electrofílica. La activación/borylación del C-H de moléculas de sustrato mediante metales de transición es especialmente útil para crear enlaces C-B. Los compuestos organoborónicos se utilizan en reacciones de acoplamiento cruzado, lo que les confiere importancia en la formación de enlaces C-C.

Las reaccionesbiocatalíticas, electrocatalíticas y fotocatalíticas, así como las técnicas híbridas, como la fotobiocatálisis y la fotoelectrocatálisis, se utilizan cada vez más para activar los enlaces C-H. Además, la activación del C-H en condiciones más suaves permite la síntesis de funcionalidades moleculares que no tolerarían las condiciones de reacción más duras de la quimiocatálisis térmica.

La activación y funcionalización de enlaces C-H es de intenso interés en la síntesis orgánica, y el desarrollo de catalizadores que permitan la activación de enlaces C-H es igualmente objeto de una intensa investigación. Los motores de este trabajo son que la activación de C-H permite convertir de forma eficaz hidrocarburos relativamente sencillos en moléculas más complejas.Las ventajas incluyen una mejor eficiencia atómica y economía general, las reacciones pueden realizarse potencialmente en condiciones más suaves con reactivos menos tóxicos o caros, y se mejora la selectividad posicional de los grupos funcionales. Estas ventajas hacen que la activación C-H sea deseable para la formación de enlaces C-C en comparación con métodos más clásicos como las reacciones de acoplamiento cruzado.

El desarrollo de catalizadores para llevar a cabo la activación C-H abarca los metales de transición y el estado de oxidación, los ligandos asociados y la disponibilidad de electrones definen el mecanismo y las vías.Por ejemplo, los metales de alto valente como Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II)  reaccionan por vías electrofílicas mientras que los metales de bajo valente y ricos en electrones como Rh(I) o Ir(I) proceden por adición oxidativa en las reacciones de activación C-H. La activación C-H dirigida se dirige a enlaces C-H específicos y puede utilizarse, por ejemplo, en la ortometalación y funcionalización de hidrocarburos aromáticos. El hecho de que un átomo metálico esté quelado o coordinado impulsa la selectividad posicional de los grupos funcionales.

Si se considera la funcionalización del C-H en general, las reacciones de Friedel-Crafts y otras reacciones de alquilación y arilación dan lugar a la funcionalización de los enlaces C-H. Las reacciones de metalación suelen implicar la activación del C-H en la formación de enlaces C-M. Las numerosas reacciones de acoplamiento cruzado funcionalizan los enlaces C-H y en el acoplamiento Suzuki-Miyaura, la activación/metalación del C-H para formar un enlace C-B se utiliza en el desarrollo de los reactantes organoborónicos necesarios. Otras reacciones importantes de activación/metalación del C-H incluyen la formación del enlace C-Li en las reacciones de litiación.

Cuando se consideran las reacciones catalíticas, existen multitud de variables que pueden afectar al resultado previsto. Dependiendo del metal catalítico, los ligandos, los reactivos y los reactantes utilizados, la temperatura, la presión, la mezcla y las velocidades de dosificación son fundamentales para el resultado. Como consecuencia, se persigue activamente la investigación de la cinética, el mecanismo y la termodinámica de las reacciones catalíticas, así como la postulación del ciclo catalítico. Para lograrlo se requiere un control cuidadoso de las variables de reacción y la capacidad de seguimiento de las especies clave en condiciones de reacción reales.

Las síntesis químicas que emplean la activación de enlaces C-H representan una de las áreas más prolíficamente investigadas de la química. El alcance cada vez más amplio de las reacciones de activación C-H, y la funcionalización relacionada de los enlaces de carbono, es un resultado directo de la comprensión en profundidad de la cinética, el mecanismo y las vías de los procesos catalíticos.

La obtención de datos de alta calidad para estas mediciones requiere un control preciso y exacto de los parámetros/variables fundamentales de la reacción, como la temperatura, la presión, la velocidad de dosificación del reactivo y la velocidad de agitación. Los reactores químicos automatizados EasyMax y OptiMax se utilizan en laboratorios académicos e industriales para ello. La capacidad de EasyMax se ha ampliado recientemente para permitir un control preciso de temperaturas tan bajas como -78 °C, incluso sin vigilancia, lo que amplía el espacio de diseño para reacciones del tipo de activación C-H. EasyMax puede equiparse con capacidad calorimétrica (EasyMax HFCal) para medir las propiedades termodinámicas de la reacción y para consideraciones de seguridad.

La seguridad que proporciona el control superior del reactor facilita la confianza en la precisión de la medición de especies de reacción que incluyen reactivos, reactantes, especies de catalizadores, catalizadores-ligandos, productos intermedios transitorios e impurezas de subproductos.Los experimentos ricos en datos procedentes del seguimiento in situ y en tiempo real de estas especies de reacción aceleran el desarrollo de parámetros cinéticos y el apoyo a los mecanismos de reacción propuestos, incluidos los ciclos catalíticos. Tal y como se evidencia en la literatura química, la espectroscopia FTIR in situ y en tiempo real y la espectroscopia Raman son métodos bien probados para la comprensión en profundidad de las reacciones catalíticas. Los analizadores ReactIR y ReactRaman están diseñados específicamente para el análisis de reacciones químicas, y cuentan con una gama de sondas de inserción y células de flujo que manejan el amplio rango de temperatura y presión que a menudo se requiere para las investigaciones de activación y funcionalización C-H. Cuando se requiere un análisis fuera de línea por cromatografía, EasySampler es una tecnología de muestreo automatizado para la adquisición, enfriamiento y dilución en línea de muestras de reacción. EasySampler permite recuperar muestras en condiciones de reacción, eliminando los problemas asociados al muestreo manual de la química realizada a temperaturas, presiones y/o reacciones sensibles al aire difíciles.

Los reactores de síntesis químicos automatizados EasyMax y OptiMax son estaciones de trabajo químicas ideales para la investigación, el desarrollo y la optimización de parámetros de reacciones químicas, incluidas las reacciones de activación y funcionalización de C-H. Los reactores químicos ofrecen un control preciso de prácticamente todas las variables de reacción asociadas a las reacciones de activación de C-H, incluidas las que se realizan a temperaturas elevadas o subambientales.

• Controlan y registran todos los parámetros críticos, incluidos la velocidad de dosificación de reactivos, la temperatura, la mezcla y la presión.
• Ideales para realizar investigaciones cinéticas y mecanísticas, críticas en el desarrollo de síntesis de activación C-H
• Proporcionan un soporte superior para los estudios de DoE y los experimentos ricos en datos, como el análisis cinético del progreso de la reacción (RPKA)
• Integra totalmente la espectroscopia in situ y en tiempo real, incluidos ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), así como EasySampler para el muestreo automatizado e in situ del reactor cuando se requiere un análisis fuera de línea
• El software iC permite la ejecución y el control automatizados de todos los experimentos y equipos periféricos, así como la captura completa de datos y el mantenimiento de registros

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki- Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359

Los autores investigaron los riesgos de seguridad resultantes del acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura de bromuros de arilo con compuestos de vinilboro.En concreto, el perfil térmico registrado para el acoplamiento cruzado de 1-bromo-3-(trifluorometil)benceno con viniltrifluoroborato de potasio en condiciones específicas reveló una exotermia significativa al añadir dicloruro de paladio(II) catalítico de 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno [Pd(dppf)Cl2].Mediante una investigación calorimétrica con EasyMax, determinaron que tanto la velocidad de reacción como la exoterma eran mayores en sistemas acuosos en relación con las condiciones anhidras, pero que incluso en ausencia de agua, el tamaño de la exoterma y la velocidad dependían en gran medida de los reactantes, reactivos, disolventes y catalizadores. En algunos casos, la temperatura máxima de la reacción era superior al punto de ebullición del disolvente o conducía a la descomposición de la mezcla de reacción.

Se llevaron a cabo investigaciones adicionales sobre la fuente específica de la exoterma. Trabajos anteriores mostraron que la polimerización de los productos de estireno puede estar relacionada con las exotermas. Para determinar si la polimerización podría ser la causa, se emplearon mediciones ReactIR para rastrear el consumo de material de partida después de añadir el Pd(dppf)Cl2 y se encontró que esto se correlacionaba con la conversión térmica observada. A continuación, la mezcla se mantuvo en las condiciones de reacción durante un período prolongado y el rastreo ReactIR no mostró polimerización de productos, eliminando esa posible causa.

Los investigadores estaban interesados en comprender el perfil cinético, el mecanismo de formación de impurezas y determinar el punto final de esta reacción de activación C-H catalizada por paladio. Descubrieron que si se introduce oxígeno en el espacio de cabeza del reactor, la reacción se estanca, y que niveles de oxígeno de 5000 ppm provocan un aumento del 50 % en el tiempo de reacción. Utilizaron un EasySampler para eliminar la posibilidad de introducción accidental de O₂ al muestrear la mezcla de reacción para el análisis por UPLC. El EasySampler es una tecnología automatizada en línea para recuperar y apagar muestras cronometradas y representativas de reacciones, incluidas reacciones a temperaturas subambientales o elevadas, reacciones heterogéneas o reacciones sensibles al aire. Para esta reacción, se utilizó el EasySampler para capturar y apagar 12 muestras durante un periodo de 24 horas.

El perfil de reacción generado por UPLC proporcionó información sobre las interconectividades de las impurezas observadas en la mezcla, y destacó especialmente la necesidad de un tiempo de ciclo de reacción ajustado. Basándose en esta información, los investigadores pudieron establecer rápidamente controles en el proceso para relacionar el tiempo de reacción con la conversión primaria y los niveles de impurezas. Determinaron que cuando el producto alcanza una conversión máxima, aproximadamente a las 7 u 8 horas, la temperatura del sistema de reacción debe descender a 20 °C para evitar la formación de impurezas ciano. Si la mezcla continúa agitándose demasiado tiempo, el subproducto Des-CN se forma repentinamente y no puede eliminarse fácilmente en los pasos de trabajo y reacción posteriores.

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