白皮书：推进绿色化学
查看我们绿色和可持续化学资源的完整列表，包括案例研究和行业示例。本白皮书展示了梅特勒-托利多先进技术提供的实时数据如何支持制药、化学和聚合物分子及产品的研究、开发和生产中的绿色和可持续化学。
绿色化学中的实时分析
在线过程分析以支持污染预防
绿色化学或可持续化学是化学工业绿色和可持续实践的战略驱动力，旨在实现提高效率和减少浪费的双重目标。
绿色化学的 12 条原则
绿色化学 的 12 项原则是由化学家在 1990 年代后期制定的，他们希望使化学过程更安全、更可持续。在实验室中遵循这些准则可以帮助您最大限度地减少环境足迹。这些原则的一大优点是，它们可以在从小型实验室到大型工业运营的任何地方实施。
防止浪费： 设计化学合成以防止浪费，因为预防比处理或清理更好。这是可持续化学的基本原则。
最大化原子经济性： 最大限度地提高最终产品中加入的起始材料的比例。这通过确保很少或没有原子被浪费来最大限度地减少浪费。
设计危害较小的化学合成： 使用和产生对人类或环境几乎没有毒性的物质。这降低了源头上的风险。
设计更安全的化学品和产品： 开发完全有效并发挥其所需功能同时毒性最小的化学产品。
使用更安全的溶剂和反应条件： 避免使用溶剂等辅助物质，或使用更安全的替代品。在室温和室压下运行反应还可以提高能源效率。
提高能源效率： 最大限度地减少化学过程的能源需求，以减少对环境和经济的影响。尽可能使用环境温度和压力。
使用可再生原料： 使用可再生而不是可消耗的原材料。农产品和废物流通常是可再生原料的来源。
避免化学衍生物： 尽量减少临时修改的使用，例如阻止或保护组。这些步骤需要额外的试剂并产生不必要的浪费。
使用催化剂，而不是化学计量试剂： 使用少量选择性和有效的催化试剂，因为它们优于化学计量试剂，化学计量试剂使用过量并产生更多废物。
设计化学品和产品在使用后降解： 制造化学产品，在其功能结束时分解成无害物质，防止它们在环境中持续存在。
实时分析，防止污染： 开发合成过程中实时监测和控制的分析方法，以防止有害副产物的形成。 过程分析技术 （PAT） 解决方案是这一原则的关键。
最大限度地减少发生事故的可能性： 选择化学品及其物理形式，以尽量减少化学事故的风险，包括爆炸、火灾和环境释放。
“绿色化学是减少或消除有害物质使用或产生的化学产品和工艺的设计。绿色化学适用于化学产品的整个生命周期，包括其设计、制造、使用和最终处置。
Environmental Protection Agency (EPA)
污染预防的实时分析
开发高效、可持续且通常新颖的产品和流程需要深入的知识和精确的控制。在许多方面，实现绿色化学效率和减少浪费的双重目标意味着进行更智能的化学。访问详细的时程数据和精细的参数控制需要正确的工具。
绿色化学品生产 最活跃的趋势之一是质量源于设计 （QbD），QbD 的主要原则之一是要求通过在线实时 过程分析技术 （PAT） 建立广泛的反应和过程理解。因此，QbD是实时反应分析技术发展的驱动力。此外，通过应用 充分利用数据丰富的实验（DRE）的建模和数据分析方法，可以大大增强从实时反应分析 提供的 综合数据中收集的信息和过程理解。
绿色化学的另一个趋势是使用连续流动 方法快速 发展新合成（和转换旧化学），这在生产率和可持续性方面具有多种优势。 流动化学 最好通过提供不间断、连续测量的反应分析技术来服务。实时分析技术，包括在线 FTIR、 拉曼 、紫外可见光 （UV/Vis）、NIR、NMR、HPLC 和 MS，通常用于分析流动化学并确保流动系统的稳定性和性能。此外，实时分析还可以开发反应和过程的自我优化系统。
“可持续化学是一个科学概念，旨在提高利用自然资源来满足人类对化学产品和服务的需求的效率。可持续化学包括设计、制造和使用高效、有效、安全且更环保的化学产品和工艺。
OECD, 2022 (Organisation for Economic Co-operation and Development)
支持绿色化学原理的实时过程分析工具
原位 FTIR 和 FBRM 等 过程分析技术 （PAT） 一直是绿色化学研究的关键驱动力，使科学家和工程师能够实时监测和控制反应和过程。获得的丰富分析数据为反应动力学、物理转变以及变量对性能的影响提供了宝贵的见解，使科学家和工程师能够做出支持绿色化学原理的数据支持决策。
当然，如果没有精确的控制，这一切都是不可能实现的。研究人员使用 自动化合成工作站 来准确控制和记录反应器 周围执行的所有主要任务（温度、搅拌、计量和采样），而无需任何人工干预。在计算机中进行反应提供了实现可持续发展目标的另一种方法，使科学家能够使用人工智能和统计数据筛选溶剂、确定最佳条件并测试新想法。
三十多年来，梅特勒-托利多开发了强大的 PAT 和反应分析工具，以支持绿色化学合成和稳健工艺的研发和放大。 全天候自动监测、取样和控制反应以及快速将实验数据转化为可作信息的能力彻底改变了科学探究。现在迫切需要利用我们现有的资源做更多事情并减少浪费，需要利用这些相同的工具来推动整个化工行业的绿色和可持续研究、开发和生产。
使用在线 PAT 的绿色化学应用示例
食品和饮料：球形乙基香兰素颗粒的无溶剂制备
挑战：研究和开发一种更环保的球形颗粒形成和乙基香兰素造粒工艺。
合成香精乙基香兰素广泛应用于多种消费品中，但与储存和结块相关的实际挑战阻碍了其进一步的大规模应用。优先形成球形颗粒可以缓解这些问题，使下游加工更加高效，从而提高产品质量。然而，球形 结 晶的标准方法通常涉及危险且昂贵的有机溶剂。这项工作描述了一种涂油球形 团聚 技术的开发，该技术消除了对有机溶剂的需求，提供了一种更环保、更具成本效益的工艺。研究人员利用 工艺分析技术 研究了乙基香兰素在水溶液中的出油现象。通过FTIR（ReactIR）监测 溶质浓度的变化，以及通过EasyViewer 和 ParticleTrack G400 （基于FBRM的探针）监测 颗粒计数和形态，从而获得了机理洞察力，从而能够使用简单的加热和淬灭工艺在氯化钠水溶液中优先形成球形颗粒。由此产生的乙基香兰素球形产品具有优良的粉末性能、高流动性和高收率，使其不仅生产起来更加环保，而且是更高质量的产品。
“针对目前乙基香兰素香气释放速度过快、粉末性质差等问题，本工作系统地研究了乙基香兰素在水溶液中的出油现象和球形颗粒的形成机理。借助过程分析技术（ATR-FTIR、 FBRM 和 EasyViewer），发现水中乙基香兰素在温度变化时会出现两种类型的出油现象。此外，红外光谱结果表明，乙基香兰素在水中出现两种出油现象的内在原因是溶剂化诱导的不同种类分子间氢键的切换......通过出油球形团聚技术，在氯化钠水溶液中成功制备了乙基香兰素球形颗粒。这种绿色技术消除了有害溶剂的使用，结合了结晶 和造粒两种 单元作，特别适用于食品行业。
Liu， Y.， Wang， S.， Li， J.， Guo， S.， Yan， H.， Li， K.， Tong， L.， Gao， Y.， Li， T.， Chen， M， Gao， Z. &; Gong， J. （2023）。通过无溶剂工艺制备具有缓释和抗结块功能的乙基香兰素球形颗粒。 食品化学，402,134518 https：//doi.org/10.1016/j.foodchem.2022.134518
制药：使用氧气，一种绿色氧化剂试剂
挑战：使用氧气 开发更高效、更安全的酮氧化反应——一种绿色、低成本的试剂。
使用氧气作为氧化剂对环境很有吸引力，但由于溶剂蒸气在反应器顶部空间中可能燃烧，批量进行时会带来安全风险。法瓦等。概念化并开发了一种连续流动方法，用于合成抗肿瘤 API 中酮中间体的有氧氧化，AZD4635，有效降低了这种风险。醋酸铜催化剂在DMSO溶剂中促进酮氧化，并研究了反应器温度、催化剂负载量和气体流速的影响。通过 ReactIR 获得的数据提供了对温度和转化率之间关系的关键见解，从而可以轻松优化反应温度。实施优化的连续流将整个 API 合成步骤减少到三个步骤（而不是批量的五个步骤），从而产生更安全、更环保、更经济的工艺。
“改变浓度后，我们重新优化了反应温度。为了获得 实时分析数据，我们采用了一 台梅特勒-托利多ReactIR 15仪器，该仪器配备了一个流通池，该流通 池安装在连续流装置的出口处。为了减少池中氧气气泡引起的背景噪音，在反应器出口和流通池之间引入了膜分离器。3 [酮] 和 4 [氧化产物] 的红外光谱分别在 1689 cm−1 和 1675、1693 cm−1 处显示出不同的吸收带。因此，可以实时监测相对转化率，通过改变温度，我们发现氧化在120 °C时转化率良好，而较低的温度导致转化不完全。
法瓦，E.、卡尔森，S. 和琼斯，医学博士 （2022）。在连续过程中使用氧气作为主要氧化剂：在开发高效AZD4635 途径中的应用。有机过程研究与开发， 26（4）， 1048–1053。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00279
化学：氟化化合物的催化
挑战：开发一种更可持续的化学方法，使用铑和铱络合物作为催化剂合成氟化化合物。测量反应时间并确定芳基取代对氟化速率的影响。
制药行业对开发合成氟化化合物的清洁催化方法的 战略兴趣日益浓厚。2020 年，FDA 批准的所有小分子药物中有 37% 至少含有一种氟部分，比 2011 年至 2020 年的 26% 显着增加。然而，常见的现有合成方法通常需要使用高反应性氟化试剂。研究人员评估了最近发现的有机金属络合物对催化氟化的活性，并开发了一种有效的方案，使用 [（η5，κ2C-C5Me4CH2C6F5CH2NC3H2NMe）-RhCl] 催化一系列酰氯的氟化，作为氟化物供体。开发的方案在短短一小时内就获得了出色的产率（94%），并能够回收催化剂，进一步提高了合成的原子经济性。 原位FTIR （ReactIR）测量验证了底物向产物的清洁转化，并提供了计算研究所需的丰富时间过程数据，从而提出了一种涉及形成新Rh-F键的机制。
摩根，PJ，桑德斯，GC，麦格雷戈，SA，Marr，AC 和许可证，P.（2022）。由环金属化铑络合物催化的亲核氟化。 有机金属学，41， 883−891。https://doi.org/10.1021/acs.organomet.2c00052
制药：阿片类拮抗剂的电化学合成
挑战：使用基于电化学的合成为阿片类拮抗剂分子开发更环保的合成路线。深入了解 N-CH3 基团氧化到最小值的机制。
对可以逆转阿片类药物过量的救生药物的需求增加导致其价格大幅上涨。最近旨在通过更有效的合成路线降低生产成本的研究集中在许多阿片类拮抗剂制备中最具挑战性的步骤——14-羟基吗啡聚糖前体的选择性 N-去甲基化。在大规模上， N-去甲基化是用化学计量量的危险化学品（例如溴化氰或氯甲酸盐）进行的。研究人员开发了一种基于叔胺双电子阳极氧化的 N-去甲基化步骤的 无催化剂和试剂电化学方法，从而提供了一种更可持续且更便宜的方法。以羟考酮在室温下在未分裂的电池中电解为模型，进行了初始反应条件筛选。使用石墨阳极和乙腈不锈钢阴极，LiClO 4 作为支撑电解质，实现了29%转化为恶唑烷，具有非常好的选择性。 原位FTIR 对亚胺离子进行了实时监测，提出了电化学恶唑烷化和去甲基化 O，N的机理-几种重要的阿片类药物前体的酰基转移。开发的方案已转移到流动电解池中，从而实现放大。
“…还尝试通过红外光谱直接观察亚胺离子，再次使用“阳离子池”方法。在这种情况下， 将FTIR探头 浸入分裂池的阳极室中。羟考酮衍生物6-氧多尔，酮基还原为醇，用作底物，以消除来自IR的羰基信号的干扰。令人欣慰的是，在电解下，在约1657 cm-1 处出现了一个弱峰，这可以归因于中间体的C═N拉伸。观察到的微弱信号支持了亚胺阳离子在 -45 °C 下不够稳定的假设。
Glotz， G.、Kappe， CO 和 Cantillo， D. （2020）。14-羟基吗啡聚糖的电化学 N-去甲基化：可持续获取阿片类拮抗剂。 有机快报，22（17）， 6891–6896。https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02424
制药：通过生物催化合成己烯酸盐
挑战：开发一种绿色、稳健且高效的工艺来合成对映体纯己烯酸盐。
对映体纯 （3R）-3-羟基-5-己烯酸酯 （1） 是合成多种药物化合物中重要的手性中间体。基于化学方法的合成策略 （1） 存在与生产力和可持续性相关的重大缺点。 生物催化 提供了一种可持续的替代方案。由突变体KRED（即KRED-06）和 开菲 尔乳杆菌醇脱氢酶（LkADH）组成的双酶系统与原位辅因子回收相结合，提供了优异的产量和对映选择性（1），但工业应用的实际问题仍然存在。
为了解决这些问题，研究人员开发了一种绿色 连续流工艺 ，通过捕获将 KRED/LkADH 共固定到聚乙烯醇 （PVA） 载体中，并将其装入带有在线微流控液-液萃取和膜分离装置的管状反应器中，生产 （1）。对不同载体的测试表明，PVA产生的催化活性最高，机械和物理稳定性也最高。随后的快速优化利用 了在线FTIR 和GC-MS分析。 使用ReactIR 确定反应流离开流动反应器后达到稳态，并在流动反应器内形成理想的塞流，确认反应溶液在流经填充的KRED/LkADH@PVA时分布良好。
“通过利用 在线 FTIR 监测 和 GC−MS 分析进行快速流动反应优化。与相应的批量反应相比，与模型底物的连续流合成可以承受显着的工艺强化......这项工作的结果不仅强调了 KRED/LkADH@PVA 的稳健性和实用性，而且还为高效生产对映体纯 （3R）-羟基-5-己烯酸酯提供了一种更环保、更可持续 的连续流工艺，这些工艺 很容易大规模实现。
胡 C.、黄 Z.、江 M.、陶 Y.、李 Z.、吴 X.、程 D. 和陈 F. （2021）。（3R）-3-羟基-5-己烯酸酯与共固定化酮还原酶和开菲尔乳杆菌脱氢酶的连续流不对称合成：集成更环保的在线微流控液-液提取器和膜分离器。 ACS 可持续化学与工程，9（27）， 8990–9000。https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.1c01419
化学品：镍/光氧化还原催化的（杂）芳基氯甲基化
挑战： 为了消除用于有机卤化物甲基化的恶劣反应条件和腐蚀性试剂，开发了一种新方法，该方法使用原甲酸三甲酯作为镍/光氧化还原催化中的甲基源。
这种有机甲化物甲基化的新方法可以在相对温和的条件下进行，无需腐蚀性或剧毒化学品，使用常见的有机试剂原甲酸三甲酯作为甲基的来源，并且符合绿色化学的目标。 ReactIR 和NMR支持反应的ß-sission机制。
彻底探索反应范围后，通过原位 FTIR 研究反应机理。跟踪反应表明，碳酸二甲酯和 4'-甲基苯乙酮以 1：1 的比例从 4'-氯苯乙酮起始材料中生成。定量13C核磁共振也表明产物的形成比例为1：1。红外和核磁共振实验被认为表明了总体非零阶动力学。碳酸二甲酯副产物化学计量量的形成与 ß 断裂机制一致。
卡里奥菲利斯，SK，希尔兹，BJ，泰克尔-史密斯，MA，扎库托，MJ，和多伊尔，AG （2020）。使用原甲酸三甲酯作为甲基自由基源 的镍/光氧化还原催化的（杂）芳基氯甲基化。美国化学会杂志， 142（16）， 7683–7689。https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
实时分析和绿色化学的其他资源
常见问题
实时分析工具有哪些示例？
实时分析使用基于探针的现代技术，可以直接放入工艺流中，以便在反应过程中对材料进行分析分析。实时分析技术的一些示例包括：
- 原位 FTIR 和拉曼光谱通过 实时测量反应趋势和曲线来监测反应进程，提供有关动力学、机理、途径、多晶型物转变以及反应变量对工艺性能影响的高度特异性信息
- 在线粒度分析仪 可连续测量过程中自然存在的颗粒，从而显着提高了实时理解、优化和控制颗粒和液滴系统的能力
- 自动反应采样系统 可捕获具有代表性的样品，例如 HPLC 或 NMR，以了解反应途径、动力学、中间体和杂质分布
同行评审出版物中的绿色化学和可持续工程
- Olejniczak， A.、Stachowiak， W.、Rzemieniecki， T. 和 Niemczak， M. （2023）。将自然界中存在的最简单的氨基酸——甘氨酸的结构调整为更环保的苯氧丙酸盐类除草剂的离子形式。 国际分子科学杂志， 24（2）， 1360。 https://doi.org/10.3390/ijms24021360
- 吴 M.、王 H.、毛 H.、王 C.、董 Z.、唐 T.、郑 W.、金 L. 和刘 J. （2022）。太阳能驱动的芳香醛：Co（ii）/C3N4 组合催化剂在水介质中从扁桃酸衍生物中产生绿色生产。 RSC 进展， 12（9）， 5245–5254。 https://doi.org/10.1039/d1ra08256f
- Wysokowski， M.、Nowacki， K.、Jaworski， F.、Niemczak， M.、Bartczak， P.、Sandomierski， M.、Piasecki， A.、Galinski， M. 和 Jesionowski， T. （2022）。几丁质-乙二醇水凝胶的离子液体辅助合成作为可持续电化学电容器的电解质膜。 科学报告， 12（1）。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-12931-w
- Antenucci， A.、Dughera， S. 和 Renzi， P. （2021）。绿色化学与不对称有机催化的结合：催化剂合成的批判性概述。 化学化学， 14（14）， 2785–2853。 https://doi.org/10.1002/cssc.202100573
- 麦克唐纳，M.，萨拉米，H.，哈里斯，PNA，拉格曼，CE，杨，X.，博马里乌斯，AS，格罗弗，MA，和卢梭，R.（2021）。反应性结晶：综述。 反应化学与工程， 6（3）， 364–400。 https://doi.org/10.1039/d0re00272k
- Zhu， Y.、Chae， M.、Adhikari， BB、Khatri， V.、Kaminsky， H.、Mussone， PG 和 Bressler， DC （2021）。评估生物废物用于废水处理：使用特定风险材料基絮凝剂对污泥进行脱水，以实现工业可持续性。 ACS 可持续化学与工程， 9（5），2037-2046。 https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.0c06841
- 陈 T.、金 H.、潘 S.、曾 P.、林 Y. 和蒋 P. （2020）。在循环经济体系中实施绿色化学原则以实现可持续发展目标：挑战和前景。 总体环境科学， 716,136998。 https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.136998
- Glotz， G.、Kappe， CO 和 Cantillo， D. （2020）。14-羟基吗啡聚糖的电化学 N-去甲基化：可持续获取阿片类拮抗剂。 有机快报， 22（17）， 6891–6896。 https://doi.org/10.1021/acs.orglett.0c02424
- 卡里奥菲利斯，SK，希尔兹，BJ，泰克尔-史密斯，MA，扎库托，MJ，和多伊尔，AG （2020）。使用原甲酸三甲酯作为甲基自由基源 的镍/光氧化还原催化的（杂）芳基氯甲基化。美国化学会杂志， 142（16）， 7683–7689。 https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
- 罗杰斯，L.，和詹森，KF （2019）。连续制造——绿色化学的承诺？绿色化学，21（13）， 3481–3498。 https://doi.org/10.1039/C9GC00773C
- 轴突，S. 和詹姆斯，D. （2018）。联合国可持续发展目标：可持续化学如何做出贡献？来自化工行业的观点。绿色和可持续化学的当前观点，13， 140–145。 https://doi.org/10.1016/j.cogsc.2018.04.010
- Fanelli， F.、Parisi， G.、Degennaro， L. 和 Luisi， R. （2017）。微反应器技术和流动化学对绿色可持续合成发展的贡献。贝尔斯坦有机化学杂志，13， 520–542。 https://doi.org/10.3762/bjoc.13.51
- 莱特纳，W.，夸德雷利，EA 和施洛格尔，R.（2017）。用化学收集可再生能源。 绿色化学， 19（10）， 2307–2308。 https://doi.org/10.1039/c7gc90045g
- 宋，J. 和韩，B. （2014）。绿色化学：化学工业可持续发展的工具。 国家科学评论， 2（3）， 255–256。 https://doi.org/10.1093/nsr/nwu076
- 绿色化学基础 |美国环保局。（2024 年 2 月 26 日）。美国环保局。 https://www.epa.gov/greenchemistry/basics-green-chemistry
- Jiménez-González， C.、Ollech， C.、Pyrz， W.、Hughes， D.、Broxterman， Q. B. 和 Bhathela， N. （2013）。扩大边界：开发用于药品生态足迹的简化工具。有机工艺研究与开发，17（2）， 239–246。 https://doi.org/10.1021/op3003079
- 艾尔克斯，I.，和劳赫，F.（2012）。化学教育中的可持续发展和绿色化学。 化学教育。研究与实践， 13（2）， 57–58。 https://doi.org/10.1039/c2rp90003c
- 佐伊、费尔南德斯.“梅特勒-托利多——解决从研究到制造的关键行业挑战。” 绿色加工与合成 1.4 （2012）： 385-387.
- Reay， DS、Ramshaw， C. 和 Harvey， A. （2008）。 流程强化：提高效率、可持续性和灵活性的工程。 http://ci.nii.ac.jp/ncid/BA87026335
- 阿纳斯塔斯，PT 和华纳，JO （1998）。 绿色化学：理论与实践。 http://ci.nii.ac.jp/ncid/BA39849008
- 阿纳斯塔斯，PT 和法里斯，CA（编辑）。（1994）. 良性设计：用于污染预防的替代合成设计（第 577 卷）。美国化学会。 https://doi.org/10.1021/bk-1994-0577
- 绿色化学的 12 条原则 - 美国化学会。（nd）。美国化学会。 https://www.acs.org/greenchemistry/principles/12-principles-of-green-chemistry.html