化学工艺开发 的重点是化学合成路线的开发、放大和优化，从而实现安全、可重复和经济的化学制造工艺。鉴定目标分子后的初始阶段是基于实验室的。
化学家专注于路线侦察（例如，研究最佳合成方法）和定义工艺设计空间（例如，建立确保一致、理想结果的工艺条件）。后期阶段侧重于高质量产品的放大，旨在生产更多的分子用于其他目的（例如，临床研究或化学测试）。
涉及化学工艺开发和放大的活动侧重于过程理解和控制，目标是支持 质量源于设计 （QbD） 目标。对影响关键质量属性和产品产量的过程变量进行了明确定义、测量和理解。实验设计 （DoE） 方法和 过程分析技术 （PAT） 通常用于帮助实现这些目标。DoE 有助于筛选和识别反应空间内的最佳值，而 PAT 则提供了一种在整个化学开发过程中持续监测的方法。
扩大规模的工作包括从实验室到工厂过渡过程中涉及的一系列活动，包括调查潜在的工艺危害、了解 反应动力学 和热力学、识别和表征杂质、 混合和传质 研究、 传热和去除研究以及 结晶 和 多晶型控制。
化学工艺开发很重要，因为它是将合成路线转化为安全、可持续、稳健且具有成本效益的化学工艺，从而产生高质量产品的手段。所涉及的活动几乎跨越了产品的整个生命周期。
在发现阶段，科学家合成少量目标化合物。如果初步研究看起来很有希望，将需要更多的化合物。随着分子进入开发阶段，科学家们经常发现，由于与规模相关的挑战，发现路线并不是大规模生产的最佳选择。例如，发现途径可能需要昂贵的试剂，存在具有挑战性的作条件，或者在大批量执行时会产生潜在的安全隐患。工艺化学家将开始开发一种合成路线，以实现更大规模所需的数量、质量、安全性、稳健性和成本目标。
选择最佳路线后，重点是优化和扩展路线。将开始简化工作（例如，可以组合步骤，确定能够在更温和的条件下进行反应的催化剂等）。研究了与规模相关的变量，例如加药速率、混合和传质。人们齐心协力了解工艺限制并为工艺创造有效的设计空间。定义过程限制的一部分是调查潜在的安全隐患，并确保了解并有效控制大规模反应产生的放热。作为有效质量源于设计 （QbD） 策略的一个要素，将开发和部署在线过程分析技术 （PAT） 方法，以通过过程的可重复性和稳定性确保产品质量。
化学品开发和工艺规模化给研究人员带来了许多挑战，涉及各种主题，包括：
在化学工艺开发和放大中，了解温度变化和反应积累的相关热量对于了解工艺安全性至关重要。本白皮书讨论了如何评估化学反应中温度变化的影响。实验室和中试工厂的示例用于回答以下问题：
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EasyMax HFCal 测量热释放并帮助批量优化
德索萨，JM， 伯顿，M.，斯尼德，DR，和 麦奎德，DT （2020）。基于硫酰 氯的连续流动 反应——在通往恩曲他滨 和拉米夫定的新 途径中合成关键 中间体。 有机工艺研究与开发， 24（10）， 2271–2280。 https：//doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146
作者讨论了一种连续流动方法的开发，以合成用于制造 抗逆转录病毒药物 恩曲他滨和拉米夫定的恶唑啉核心 中的关键中间体。中间体采用两步序列形成：硫酰氯与硫代乙酸薄荷酯 反应 生成 硫酰氯化合物，然后被醋酸乙烯捕获并进一步氯化。批量放大表明，该序列 具有很强的放热性，反应条件对反应产率、副产物形成和产物纯度有显着影响。 例如，当温度、混合和停留时间没有精确控制时，会形成 过量的 二氯乙酸盐 副产物。实施连续流动 方法可以 更好地控制温度和混合速率，从而提高选择性和放大安全性。
热流量热法 在采用连续流方法的决定中发挥了重要作用。 使用EasyMax HFCal 系统 测量 批量规模 释放的热量，在磺酰氯步骤中为242 kJ/mol， 在醋酸乙烯酯添加步骤中为438 kJ/mol 。由此 ，作者 预测 绝热温度分别上升 102−133 °C 和 138−207 °C。鉴于 如此强 的放热，继续采用批量方法将需要开发具有挑战性的工艺设备/条件，例如主动反应器冷却策略、改变试剂剂量率等。
原位 FTIR、FBRM、NIR 和拉曼用作 PAT
Testa， CJ， 胡， C.， 什韦多瓦， K.， 吴， W.， 赛丁， R.， 卡萨蒂， F.， 哈尔库德， BS， 赫尔曼特， P.， 沈， DE， 拉姆纳特， A.， 苏， Q.， 博恩， SC， 泷泽， B.， Chattopadhyay， S.， 奥康纳， TF， 杨， X.， 拉马努贾姆， S. 和 马西亚， S. （2020）。端到端连续制药生产过程的设计 和商业化：中试工厂案例研究。 有机工艺研究与开发， 24（12）， 2874–2889。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
集成连续制造 （ICM） 作为应对制药行业传统批处理 带来的挑战（例如，低效制造技术、质量控制问题和供应链漏洞）的一种方法 而引起了人们的兴趣 。 本文报告 了端到端集成连续制造 （ICM） 中试工厂的开发和 运营， 用于简化小分子 活性药物 成分 （API） 和上市仿制药片剂的生产 。 该工厂 在六个主要加工领域进行单元 作：进料、溶解、 和 澄清旁路;反应性结晶;过滤和重悬;干燥;挤出成型涂层和溶剂回收。
过程分析技术（PAT） 用于辅助系统功能并坚持 基于QbD的设计策略。 ParticleTrack FBRM 和 ReactIR 15原位探针 用于反应性结晶器中 ，以测量弦长分布并确定反应物浓度和反应产率。 PAT还用于重悬 装置，以确定API晶体和反应物/溶剂的弦长分布重悬浆料中的含量。 原位近红外和拉曼法 测量残留溶剂、聚合物熔体中API的含量均匀性和晶型/结晶度。
自动反应器和原位 PAT 探针有助于提供有针对性的晶体尺寸分布
孟 W.、西罗塔 E.、冯 H.、麦克马伦 JP、 科丹 L. 和科特 AS （2020）。通过集成结晶、湿磨和退火再循环系统有效 控制晶体尺寸。 有机工艺研究与开发， 24（11）， 2639–2650。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307
作者报告了一种新型连续系统的开发，旨在生产具有目标晶体尺寸分布的 API 产品。该系统集成了结晶、湿磨和退火功能，形成连续过程，有效缩小晶体尺寸分布。PAT被集成到结晶器和退火容器 中，以支持系统和相关的QbD物镜。 在两个容器中使用带有ATR-FTIR探针 的 ReactIR 来监测液相浓度并提供有关过饱和状态的信息。两种容器均使用 ParticleTrack FBRM探针 ，以深入了解成核和晶体生长，并控制成核以支持 实现目标晶体尺寸。OptiMax 自动化实验室反应器 用作结晶器，退火容器由 RX-10夹套反应器自动化系统 控制，以管理温度和搅拌速率。
研究结果表明 ，仔细选择磨机配置和铣削速度 有助于改变晶体尺寸，同时保持尺寸均匀性。他们还证明了找到最佳退火温度 以缩小尺寸分布的重要性 。通过ReactIR 获得 的去过饱和曲线表明，在提高浆料温度后 ，额外的固体被溶解，并且提高研磨速度会产生更小的颗粒，从而促进 去过饱和。
热和反应危害评估过程和技术
Allian， AD、Shah， NP、Ferretti， AC、Brown， DB、 Kolis， SP 和 Sperry， JB （2020）。制药行业的过程安全 ——第一部分：热和反应危害评估过程和技术。 有机工艺 研究与开发， 24（11）， 2529–2548。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226
本文报告了对国际 药品开发创新与质量联盟 （IQ） 内 几家制药公司进行 的深入调查结果，目的是促进合作和 理解参与公司的程序和过程安全评估。
所提出的结果总结了用于评估热危害风险的不同工具的一般问题，以及 有关化学工艺开发各个 阶段的过程安全数据/信息的人员配备和技术转让的问题 。本文 还深入了解了如何在不同的发展 阶段（例如，早期、中期和后期）采用不同的评估策略。
