混合对结晶的影响

• 结晶与沉淀介绍
  
• 基本原理：溶解度和介稳区宽度
• 如何测量晶体尺寸
• 使用反溶剂结晶

更改结晶工艺规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。 这通常导致接近冷却结晶的容器壁位置过饱和度较高，或者位于反溶剂结晶（也指反应结晶）的反溶剂的添加位置过饱和度较高。

这些高过饱和度区域将引起非常高的成核速率和生长速率，意味着在放大过程中较终晶体尺寸分布会与在一个混合得更好的实验室环境中得到的晶体尺寸分布存在巨大差异。 在右图中，对于相同的结晶过程而言，使用ParticleTrack检测到从 500 mL 反应器更换到 2 L 反应器时发生了预料之外的成核现象。同时，在整个批次中生成的小颗粒的数量也明显更多。

这里显示局部过饱和度的累积对结晶的影响，显示在反溶剂结晶体系中未添加晶种时的成核点重复性。 在此过程（右侧）中，当反溶剂添加到液体表面以上且接近反应器壁的位置时，尤其是在采用较高添加速率时，成核点非常不一致，将同一实验条件重复三次，显示较大的误差区间 (D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey, and B. Glennon。（2007）“混合对苯甲酸的反溶剂结晶中的介稳区宽度和成核动力学的影响”。 “化学工程研究与设计”，85，945 – 952）。 此外，当反溶剂添加到结晶器表面以上且位于其壁上时，成核会持续在较低反溶剂浓度下更快速地发生。 导致这两个相关结果的原因在于，当反溶剂添加到接近壁的位置时，结晶器中的混合条件使反溶剂难以轻松混合均匀，过饱和度会在进料位置积聚。 

一致性方面存在此显著差异的原因与反溶剂混入体系中的方式有关。 该视频（左侧）显示上述两个添加位置（中间和壁）计算流体动力学 (CFD) 跟踪实验。 当反溶剂添加到表面以上且接近壁上时，滴加液体混入本体溶液中会十分困难。 当反溶剂添加至接近叶轮时，会立即发生反溶剂融合。 对于此结晶系统，反溶剂混合的差异性以及容器中过饱和度的相关差异会引起结晶过程的成核与一致性之间产生巨大差异。

除了传质效应，结晶器中的剪切速率会对晶体产生物理影响。 晶体破碎跟系统中的颗粒浓度和剪切速率相关。 随着规模和混合条件发生变化，颗粒浓度和剪切速率梯度可能会变得很重要，意味着伴随结晶工艺的放大，晶体或多或少会出现一些破碎情况。 在本示例（右）中，已显示使用 FBRM 技术（ParticleTrack 仪器）获得的三种不同的搅拌强度下持续结晶过程的弦长分布数据（E.  Kougoulos, A.G. Jones 和 M.W.） 使用改进的连续冷却混合悬浮混合产品排除结晶器 (MSMPR) 估算有机精细化工的结晶动力学，《晶体生长期刊》，第 273 卷，第 3 至 4 期，2005 年 1 月 3 日，第 520 至 528 页。  随着搅拌和关联的剪切速率增加，弦长分布图会向左侧移动，同时细小的晶体数量会增加，表示出现了晶体破碎。 这种结果十分常见。 但是随着体积发生改变，这种行为极其难以预测，因为搅拌强度并非可放大参数。 

本文讨论常用的颗粒粒度分析方法以及如何使用这些方法生产高质量颗粒。 示例包括利用离线颗粒粒度分析仪和在线颗粒表征工具优化结晶工艺。 

结晶单元操为控制和优化晶体尺寸和形状分布提供了独特的机会：

• 缩短过滤和干燥时间
• 避免了仓储、运输与保质期问题
• 以较低的成本确保一致和可重复的过程