Mecanismos de reação de Grignard

Em uma reação de Grignard, os compostos de haleto de alquil, arila e vinil organomagnésio reagem com moléculas que possuem ligações polarizadas, incluindo cetonas, ésteres, aldeídos, ácidos orgânicos, nitrilas e amidas. Esses compostos de haleto organomagnésio, conhecidos como reagentes de Grignard, são nucleófilos que atacam o átomo de carbono eletrofílico em, por exemplo, ligações carbonila. As reações de Grignard são importantes devido à sua capacidade de formar ligações carbono-carbono.

Os reagentes de Grignard são bases fortes e reagem com compostos próticos, o que os torna ferramentas extremamente valiosas para a síntese orgânica. Por exemplo, os haletos de organomagnésio serão adicionados à ligação carbonila de uma cetona ou aldeído formando um aduto que é então hidrolisado para formar um álcool. Centenas de álcoois diferentes foram sintetizados por meio da reação de Grignard. 

O valor da reação de Grignard não pode ser exagerado. Em geral, as reações de Grignard representam uma das melhores maneiras em química orgânica de produzir ligações CC e permitir o acoplamento de cadeias alquílicas. Por exemplo, os reagentes de Grignard são freqüentemente usados para alquilar aldeídos e cetonas. Existem poucos reagentes disponíveis para o químico que são tão eficazes quanto Grignards para a formação de ligações CC.

O carbono é mais eletronegativo que o magnésio, e a ligação metal-carbono nos regentes de Grignard é bastante iônica. Esses carbânions são bastante nucleofílicos e reagem prontamente com grupos eletrofílicos, como porções carbonílicas. Assim, os reagentes de Grignard reagem com formaldeído para formar álcoois primários, com aldeídos para formar álcoois secundários e cetonas, e ésteres e haletos ácidos para formar álcoois terciários.

Reações de vários compostos orgânicos com reagentes de Grignard produzem aminas, cetonas, nitrilos, tióis, aldeídos, etc. Os reagentes de Grignard podem reagir com uma variedade de haletos para formar ligações carbono-heteroátomo.

Devido à exotermia da formação de Grignard, bem como à reatividade geral dos reagentes de Grignard, sintetizá-los pode ser particularmente perigoso. Não obstante, a formação de reagentes de Grignard e as reações de Grignard subsequentes são amplamente utilizadas na produção de compostos químicos finos e farmacêuticos.

A síntese de um reagente de Grignard pode ter um período de indução variável associado a um processo autocatalítico que acelera a formação de radicais no magnésio metálico. Embora a reação possa ser lenta para iniciar, à medida que o número de radicais de magnésio aumenta rapidamente, a reação pode avançar rapidamente com liberação de calor significativa concomitante. Se não for bem controlado, esse problema de período de indução seguido de iniciação rápida pode resultar em uma reação descontrolada. A variabilidade e o período de indução excessivamente longo geralmente se devem à presença de vestígios de impurezas na solução ou passividade causada por uma camada de óxido na superfície do magnésio. A sobredosagem do organohalide durante este período agrava a natureza perigosa da reacção quando ocorre a iniciação.

Os problemas associados à pureza do reagente e do reagente, o tipo de reagente de Grignard formado e as variáveis de reação precisam ser cuidadosamente compreendidos e controlados. Por esse motivo, químicos e engenheiros recorreram ao calorímetro de reação RC1mx para medir a exotermia das reações de Grignard e ao ReactIR para monitorar a dosagem da concentração de haleto orgânico e rastrear a formação do reagente de Grignard.  O uso do monitoramento on-line de balanço de calor e massa revela a ligação entre as variáveis da reação e o desempenho da reação, garantindo a segurança da síntese do reagente de Grignard.

A indústria farmacêutica adota cada vez mais a química de fluxo contínuo, seja como alternativa ou em conjunto com as sínteses tradicionais de lote. As vantagens da química de fluxo são bem compreendidas. Entre as vantagens mais importantes estão a redução dos riscos de reações, uma vez que apenas pequenas quantidades de materiais energéticos são formadas ou usadas em um determinado momento. Além disso, devido à alta área de superfície do aparelho de fluxo, é permitido um controle superior da temperatura e, em particular, das exotermias. Por essas razões, o uso da química de fluxo na síntese de reagentes de Grignard e a aplicação desses reagentes a uma ampla gama de sínteses orgânicas estão se expandindo muito. A espectroscopia FTIR em linha via ReactIR equipada com uma célula de fluxo FTIR-ATR otimizada é frequentemente usada em sínteses de fluxo para monitorar a formação do reagente de Grignard e/ou o produto final das reações de Grignard.

Como exemplo, um artigo recente descreveu o redesenho do processo para uma API que usava uma estratégia de fluxo contínuo, o que proporcionou inúmeras vantagens em relação ao processo em lote existente. As vantagens incluíam menos etapas sintéticas, menor consumo de energia e menor uso de matéria-prima. Uma das principais etapas foi o desenvolvimento de um método de fluxo contínuo para a etapa inicial, uma adição de Grignard entre 10,10-dimetilantrona (10,10DMA) e cloreto de 3-(N,N-dimetilamino)propilmagnésio, resultando na formação do alcóxido de magnésio. Uma célula de fluxo ReactIR foi colocada em linha após a primeira bobina do reator para monitorar a etapa de Grignard na sequência geral da reação, rastreando especificamente o grupo carbonila do material de partida 10,10DMA em função do tempo para garantir que a conversão completa ocorresse.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesenho de uma síntese em lote de ingrediente farmacêutico ativo (API) à base de Grignard para um processo de fluxo para a preparação de melitraceno HCl", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228-235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

Espectrômetros FTIR

• Acompanhamento em tempo real do progresso da reação de Grignard; Siga reagentes, reagentes, intermediários, produtos e subprodutos
• Preparação mais segura de reagentes de Grignard; Rastrear iniciação, conversão, acumulação, parada, ponto final
• Obtenha informações cinéticas e mecanicistas importantes
• Monitoramento em tempo real da síntese de reagentes de Grignard e reações de Grignards em processos de fluxo contínuo

Reatores de Síntese Química e Calorimetria de Reação

• Controle preciso e automatizado para testar e otimizar os parâmetros de reação
• Meça o fluxo de calor durante a geração do reagente de Grignard e a reação de Grignard para garantir a segurança e o desempenho otimizado da reação
• Apoiar o desenvolvimento e os esforços de expansão segura

• Conversão in situ de reagente organohalídeo e formação de reagente de Grignard
• Monitore e controle o acúmulo de organohalida não reagida para minimizar a parada e a reação descontrolada
• Elimine a amostragem de captura; medir espécies de reação in situ para minimizar a introdução de ar e umidade prejudiciais
• Desenvolver perfis de tendências em tempo real para as principais espécies de reação: reagentes, intermediários, produtos, subprodutos em reações de Grignard
• Obtenha informações ricas em dados para análise cinética tradicional ou métodos de Análise Cinética de Progresso de Reação (RPKA)
• Testar os efeitos das variáveis de reação no desempenho

Em uma síntese típica de reagente de Grignard, o reator é primeiro carregado com aparas de metal Mg em THF. Uma pequena porção do haleto orgânico (R-X) é adicionada e a mistura é levada ao refluxo. A formação do reagente de Grignard pode ser lenta para iniciar, mas uma vez que a reação começa, conforme indicado por um aumento de temperatura exotérmica, o RX restante é adicionado.

Como a detecção da exoterma pode ser difícil em condições de refluxo, a espectroscopia FTIR in situ é usada para monitorar a concentração de haleto orgânico e a formação do reagente de Grignard. O ponto de início da reação e a subsequente formação do reagente de Grignard são medidos continuamente ao longo da reação.

A tendência relativa da concentração de R-MgBr mostra duas adições iniciais do haleto de arila. A iniciação não ocorre até duas horas após o início da reação e as informações contínuas em tempo real fornecidas pelo ReactIR garantem que haja um acúmulo gerenciável de haleto de arila.

• Acúmulo de reagentes ou energia claramente compreendidos para decisões baseadas em dados em escala
• Garanta resfriamento suficiente em grande escala para evitar um aumento de temperatura seguido por uma reação descontrolada
• Entenda o impacto de reações ou autocatalisadas
• Monitore a evolução da pressão e do gás
• Rastreie a transferência de calor e massa

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "Uma estratégia de acoplamento telescópico de Knochel-Hauser / Kumada-Corriu para heterociclos aromáticos funcionalizados", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., "Química Orgânica de Fluxo Contínuo: Sucessos e Armadilhas na Interface com os Desafios Sociais Atuais", Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., "Metodologia de Projeto de Processo para Química Organometálica em Sistemas de Fluxo Contínuo", Tetraedro, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redesenho de uma síntese em lote de ingrediente farmacêutico ativo (API) à base de Grignard para um processo de fluxo para a preparação de melitraceno HCl", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228-235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Desenvolvimento do Processo de Fabricação Comercial Palbociclib. Parte I: Controle da Regiosseletividade em um Acoplamento SNAr Mediado por Grignard", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., "Desenvolvimento e Controle de Processos com Novos FBRM, PVM e IR Recentes", Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 227–235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., "Preparação Contínua de Reagentes de Arilmagnésio em Fluxo com Monitoramento IR em Linha", Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), pp 1102–1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., "Melhoria da Segurança do Processo e Eficiência das Reações de Grignard por Monitoramento em Tempo Real", Org. Process Res. Dev., 2007, 11, pp 1135-1140.

Investigar a síntese de reagentes de Grignard por monitoramento de infravermelho e calorimetria de reação produz informações significativas sobre a preparação segura desses importantes reagentes. Em um dos primeiros exemplos, David am Ende e seus colegas da Pfizer demonstraram o valor dessas técnicas para mitigar os riscos de aumentar a síntese do reagente de Grignard.

A iniciação é o estágio chave que precisa ser cuidadosamente monitorado para evitar o acúmulo de excesso de haleto orgânico e reduzir a chance de uma reação descontrolada. Em um reator em escala de produção, isso pode ser difícil de determinar. Para modelar isso, uma sonda ReactIR inserida em um calorímetro de reação RC-1 foi usada para rastrear picos específicos no espectro IR associados ao reagente de haleto de arila e ao reagente de Grignard, respectivamente. O início da reação ocorreu quando o pico de IR para o reagente de haleto de arila diminuiu e o pico associado ao reagente de Grignard aumentou. Para esta química em particular, uma reação bem controlada resultou da adição de 5% da carga total de haleto de arila, aguardando a iniciação ocorrer, conforme evidenciado pelos dados de IR, e então adicionando o restante do haleto de arila. A concentração de haleto de arila foi continuamente rastreada após a reação prosseguir para minimizar a chance de distúrbios da reação, como estol.

Concomitantemente ao monitoramento por infravermelho, a calorimetria do fluxo de calor da formação do reagente de Grignard foi monitorada. Depois que as voltas de magnésio em THF foram levadas ao refluxo, a carga de 5% de haleto de arila foi adicionada durante um período de 3 minutos. O calor liberado foi de -89 kcal/mol do haleto de arila com um fluxo máximo de calor de 45 W ou 140 W/L removido pelo condensador de refluxo. Uma vez iniciada a iniciação, o restante do haleto de arila foi adicionado durante um período de 1 hora e o calor liberado foi de -87 kcal / mol de magnésio. O aumento total da temperatura foi calculado em 167 ° C. Um segundo experimento foi realizado com dosagem constante durante um período de uma hora e sem esperar pelo início. Nesse caso, o fluxo de calor desde o início foi muito alto de 550 W / L.

Os dados de calorimetria de reação RC1 demonstraram a importância da dosagem cuidadosa e do monitoramento do haleto de arila em relação ao calor liberado e à redução geral do risco. Este trabalho demonstra a importância e a capacidade do FTIR in situ de rastrear em tempo real o acúmulo do haleto de arila antes do início, o início da iniciação e, em seguida, como um meio de monitorar a concentração de haleto de arila após o início.

Preparação de Reagentes de Grignard: FTIR e Investigação Calorimétrica para Aumento de Escala Seguro, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria e Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Pesquisa Central, Pesquisa e Desenvolvimento de Processos, Eastern Point Road, Groton, EUA Pesquisa e Desenvolvimento de Processos Orgânicos 1999, 3, 319-329. DOI 10.1021/OP9901801

Esta pesquisa está focada no desenvolvimento de uma rota otimizada para uma reação de substituição nucleofílica aromática, acoplando aminopiridina (3) e cloropirimidina (7). O produto da reação é um composto intermediário importante na síntese geral do medicamento Palbociclibe.

A pesquisa investigou diferentes abordagens para acoplar os dois reagentes, e mecanismos dependentes da rota foram postulados. O desenvolvimento de uma rota de fabricação clínica envolveu o acoplamento por uma base forte, LiHMDS. Embora os rendimentos fossem aceitáveis, a necessidade de equivalentes 2+ do intermediário aminopiridina não era ideal. Além disso, uma impureza significativa foi formada por essa reação, que foi considerada um dímero da molécula do produto. O acoplamento com uma base de Grignard, i-PrMgCl, resultou em bom rendimento sem a formação do dímero.

In situ As medições FTIR forneceram informações sobre a cinética e o mecanismo das reações de acoplamento LiHMDS e i-PrMgCl (Grignard). Além disso, as medições do ReactIR na reação de acoplamento LiHMDS revelaram a formação de um intermediário imino, que foi postulado para sofrer rearranjo interno, formando a molécula do produto. Este composto imino não foi observado por FTIR in situ para a reação de acoplamento de Grignard.

Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Desenvolvimento do Processo de Fabricação Comercial de Palbociclibe. Parte I: Controle da Regiosseletividade em um Acoplamento SNAr Mediado por Grignard", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070