Reações de Alquilação

A alquilação é um processo químico pelo qual um grupo alquila é ligado a uma molécula de substrato orgânico por meio de adição ou substituição. Um grupo alquila é uma molécula de alcano que perdeu um átomo de hidrogênio. Por exemplo, os grupos metil são alquilas mais simples e resultam da remoção de um átomo de hidrogênio do metano. Os grupos alquila substituem ou adicionam moléculas, como carbocátions, carboânions, radicais ou carbenos. Os grupos alquila podem se ligar a uma série de átomos, incluindo átomos de carbono, nitrogênio e oxigênio em moléculas de substrato. Os agentes alquilantes são tipicamente olefinas, álcoois, haletos de sulfatos e vários compostos contendo nitrogênio que promovem a alquilação, permitindo que grupos alquila se liguem seletivamente às moléculas. Frequentemente, a alquilação requer um catalisador. Catalisadores alquilantes comuns são ácidos, como HF ou H₂SO₄. Em certos processos, zeólitos ou ácidos de Lewis são usados como catalisadores de alquilação.

A alquilação é o processo de adição de grupos alquila a uma molécula de substrato e é importante em uma variedade de aplicações:

• Na química orgânica, as reações de alquilação são comuns. Uma das reações de alquilação frequentemente empregada é a Friedel-Crafts. Nessa reação, a presença de um catalisador do ácido de Lewis, como AlCl₃, um haleto de alquila, e um composto de arila formam uma estrutura de anel aromático substituído.
  
• Na fabricação de gasolina, a alquilação é usada para produzir um produto de alta octanagem, convertendo isoparafinas e alquenos de baixo peso molecular em alquilato.
  
• Nas aplicações médicas, uma classe de tratamento do câncer são os agentes antineoplásicos alquilantes, nos quais o DNA é metilado, causando danos às células cancerígenas e inibindo o crescimento.  

Na indústria de petróleo, as unidades de alquilação são grandes recipientes de reação química e tecnologia associada. O processo de alquilação produz alquilato de propileno, butileno e isobutano (isto é, olefinas alquilantes para formar hidrocarbonetos de cadeia ramificada mais longa). O alquilato é uma mistura de hidrocarbonetos de alta octanagem que é misturada à gasolina para melhorar o desempenho e a dirigibilidade. A matéria-prima gasosa para a reação é proveniente do processo de refino do petróleo (ou seja, os gases são reciclados). Em uma unidade de alquilação, os gases reagentes são pressurizados, liquefeitos e misturados com um catalisador ácido, que é HF ou H₂SO₄. Em um processo de alquilação diferente, o zeólito sólido é usado como catalisador. O objetivo do catalisador é atingir a alquilação em temperaturas e pressões mais baixas e, dependendo de qual catalisador é usado, a proporção dos reagentes é ajustada. Os produtos da reação são enviados para um recipiente de separação no qual o catalisador ácido líquido se deposita no fundo, é retirado e reciclado para o reator de alquilação. Após ser tratada com cáustica para neutralizar o ácido remanescente, a camada superior do hidrocarboneto é passada para um fracionador a fim de separar os diferentes componentes do produto que incluem propano, butano e alquilato. 

As condições operacionais da unidade de alquilação, incluindo temperatura, pressão, agitação e proporção butano/olefina são críticas. Além disso, o tipo de olefina presente na matéria-prima (propileno, buteno, i-butileno, penteno) afeta a qualidade de octanagem do produto alquilado (RON/MON). 

As reações de alquilação podem ser nucleofílicas ou eletrofílicas e ocorrer por adição ou substituição. A alquilação formará prontamente ligações de carbono entre átomos de nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre em compostos orgânicos.

Alguns exemplos:

• Alquilação de um aldeído ou cetona para formar ligações C-C (Reação de Grignard)
• Reação de acoplamento de um haleto de alquila e um organometálico para formar uma ligação C-C (reação de Wurtz)
• Alquilação de anéis aromáticos por meio de haleto de alquila (reação de alquilação de Friedel-Crafts)
• Alquilação de haletos de alquila (reação de acoplamento cruzado de Suzuki)
• Os ácidos formam ésteres por meio da reação com compostos diazo 
• Os álcoois formam éteres com compostos diazo ou haletos de alquila
• Os éteres são formados pela reação de um alcóxido com um haleto de alquila
• Alquilação de heterociclos de nitrogênio com haleto de alquila
• Alquilação de aminas primárias para formar cátion de amônio quaternário
• Alquilação de tióis em tioéteres
• Alquilação de fosfinas em sais de fosfônio
• Aminoalquilação de cetona para formar a beta-aminocetona (base de Mannich)
• Alquilação de ftalimida com haletos de alquila para formar aminas primárias (síntese de Gabriel)

A indústria de petróleo depende das reações de alquilação como pontos de partida para produtos de consumo modernos. Um dos produtos do refino de petróleo bruto é o benzeno, que é preparado por “craqueamento”. Em altas temperaturas, o petróleo é vaporizado para obter gás de pirólise bruto, do qual o benzeno é extraído e separado de outros compostos. O benzeno é convertido em cumeno por alquilação com propileno e em etilbenzeno por alquilação com etileno. Cumeno e etilbenzeno são os produtos químicos de partida para produzir uma ampla faixa de polímeros comerciais, revestimentos, adesivos, resinas, etc.

A alquilação é uma reação importante para a produção de combustíveis a partir do petróleo. O processo de alquilação produz alquilato de propileno, butileno e isobutano (isto é, olefinas alquilantes para formar hidrocarbonetos de cadeia ramificada mais longa). A matéria-prima gasosa para a reação alquilante é proveniente do processo de refino de petróleo (ou seja, os gases são reciclados). O próprio alquilato é uma mistura de hidrocarbonetos de alta octanagem que é misturada à gasolina para melhorar o desempenho e a dirigibilidade. 

O DNA contém quatro bases primárias. A alquilação de metil de adenina e guanina no átomo de nitrogênio, e de guanina no átomo de oxigênio, pode ocorrer prontamente com alquilantes químicos, como metil-nitrosamina e dimetilsulfato. Se esses erros não forem corrigidos por processos de reparo de DNA, pode ocorrer mutação celular. Na medicina, o uso da alquilação do DNA é vantajoso no tratamento do câncer. Os produtos químicos alquilantes afetam a replicação do DNA e, portanto, podem causar a morte das células. Esse efeito é especialmente pronunciado em células que se dividem rapidamente, como as encontradas no câncer.

Existem vários produtos químicos alquilantes usados na quimioterapia, incluindo mostardas nitrogenadas, nitrosoureia, alquila sulfonatos, triazinas e etileniminas. As quimioterapias alquilantes têm sido usadas há anos e podem ser eficazes para muitos tipos de câncer. No entanto, como todas as células são afetadas, os efeitos colaterais podem ser graves. O objetivo do uso desses agentes neoplásicos alquilantes mais antigos é titular cuidadosamente a dosagem para garantir que as células cancerígenas sejam altamente afetadas, enquanto minimizam os danos às células não cancerígenas.  

Neste webinar sob demanda, Kevin Stone discute como a Merck & Co., Inc. potencializa as ferramentas de processo de impressão digital no desenvolvimento de uma reação de alquilação. A transformação química final na síntese da doravirina (um medicamento NNRTI destinado ao tratamento do HIV) é uma reação de alquilação com variáveis e interações do processo principal que historicamente produziram altas sensibilidades no desempenho da reação. Agora, a experimentação de alta produtividade e as ferramentas PAT com uso intensivo de dados caracterizam e otimizam essa reação para melhorar o desempenho. Grandes conjuntos de dados são produzidos para:

• Medir a cinética da reação
• Construir modelos
• Definir os parâmetros operacionais ideais para reduzir a geração de impurezas e a variabilidade do processo

Alquilações em química orgânica compreendem muitas classes de reação, mecanismos e condições de reação, exigindo que os parâmetros de controle do reator e a capacidade de análise sejam igualmente versáteis. O rendimento e a seletividade da reação são função do substrato, do reagente alquilante e das variáveis da reação. Essa combinação de requisitos torna a necessidade de análise in situ e controle preciso de variáveis um objetivo importante na otimização das reações de alquilação.

É necessário um entendimento total da cinética, da termodinâmica e do efeito das variáveis de reação nas alquilações para o desenvolvimento da reação, aumento de escala e segurança, bem como para atingir as especificações do produto final:

• Reatores químicos e calorímetros de reação cumprem funções importantes para garantir que a energia da reação seja bem compreendida e que o efeito das variáveis no desempenho da reação seja adequadamente modelado. 
• FTIR in situ e espectrômetros Raman são úteis para rastrear e monitorar as espécies da reação principal, fornecendo informações cinéticas e mecanísticas.
• Quando se requer uma análise off-line das amostras da reação, o EasySampler permite a remoção de amostras in situ totalmente automatizada e reprodutível.

Essas três tecnologias in situ usadas em conjunto com reatores automatizados fornecem ao químico uma compreensão completa de como as condições e as variáveis da reação estão relacionadas ao desempenho geral da reação. 

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). 1.1-Di-hidrofluoroalquilação de Aminas usando Fluoreto de Sulfurila em um Único Recipiente. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468.

Os autores relatam um novo método para di-hidrofluoralquilação de uma ampla faixa de aminas primárias e secundárias, bem como determinados di-hidrofluoroálcoois lineares mais longos, tais como pentafluoropropanol e heptafluorobutanol. Para obter isso, eles usam um produto químico comum, fluoreto de sulfuril (SO₂F₂) e borbulham o gás através de uma solução contendo a amina, 1.1-di-hidrofluoroálcool e di-isopropiletilamina. Essa reação em um único recipiente resultou em rendimentos de 40–80% das aminas 1.1-di-hidrofluoroalquiladas e mostrou-se mais favorável em relação a outros agentes de fluoroalquilação.  

ReactIR foi usado para rastrear a reação de trifluoroetilssulfato com morfolina para formar o produto amina fluoroetilada. Esta foi a primeira vez que o fluorossulfato foi usado como um agente alquilante de amina. Além disso, os autores usaram o ReactIR para entender melhor a cinética envolvida na reação de SO₂F₂ com morfolina para formar uma fluorossulfamida. ReactIR mostrou que a reação de SO₂F₂ por trifluoroetanol é mais rápida do que a fluoroalquilação da morfolina, e isso permite o acúmulo in situ de trifluoroetil fluorossulfato.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Alquilação de Friedel-Crafts Intermolecular Promovida por Selênio Catalítico com Alquenos Simples. Org. Lett., 18(5), 912–915.

Usando N-fenilselenoftalimida (NPSP) para fornecer selênio e trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (TMSOTf) como catalisador, os autores relatam o desenvolvimento de um novo método de alquilação de flúor-carbono. A síntese formadora de ligações C-C tem alta regiosseletividade e diastereosseletividade. A reação produz alquenos substituídos por 1,1-diaril, tendo hidrocarbonetos quirais com uma porção arila no átomo de carbono estereogênico quando um reagente de selênio quiral é usado.

A tecnologia ReactIR foi usada para ajudar a oferecer suporte a um mecanismo proposto para a reação. Os experimentos de infravermelho in situ mostraram a presença de uma faixa de 1067  cm^-1 que foi atribuída ao subproduto ftalimida e uma faixa de 1033  cm^-1 que foi atribuída ao O-Si de um intermediário de éter silílico de enol. O mecanismo proposto sugere que o TMSOTf ativa o NPSP para formar um íon episelenônio intermediário a partir dos alquenos.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Denmark, S. E.(2020). Desmistificando o comportamento autocatalítico e amplificador de assimetria da reação de Soai através de estudos estruturais, mecanísticos e computacionais. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Dallinger, D., Pinho, V. D., Gutmann, B., & Kappe, C. O. (2016). Reator de Membrana em Escala Laboratorial para a Geração de Diazometano Anidro. The Journal of Organic Chemistry, 81(14), 5814–5823. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b01190
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). 1.1-Di-hidrofluoroalquilação de Aminas usando Fluoreto de Sulfurila em um Único Recipiente. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Impacto dos Ativadores de Al na Estrutura e Desempenho Catalítico de Catalisadores de Cr na Oligomerização Homogênea de Etileno — Um Estudo de Múltiplas Técnicas in situ/operando. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Metilação Catalisada por Níquel/Fotoredox de Cloretos de (Hetero)arila usando Orthoformato de Trimetila como Fonte Radical de Metila. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Maes, V., Pirotte, G., Brebels, J., Verstappen, P., Lutsen, L., Vanderzande, D., & Maes, W. (2015). Síntese de derivados de N,N-dialquilo-6.6’-dibromoisoindigo por fluxo contínuo. Journal of Flow Chemistry, 5(4), 201–209. https://doi.org/10.1556/1846.2015.00033
• Parada, C. M., Parker, G. L., & Storey, R. F. (2019). Poli-isobutileno contendo frações antioxidantes ligadas covalentemente. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 57(17), 1836–1846. https://doi.org/10.1002/pola.29457
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Resumo de ChemInform: Alquilação de Friedel-Crafts Intermolecular Promovida por Selênio Catalítico com Alquenos Simples. ChemInform, 47(30), 912–915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228
• von Keutz, T., Strauss, F. J., Cantillo, D., & Kappe, C. O. (2018). Síntese com múltiplas etapas de fluxo contínuo de ésteres α-funcionalizados por meio de intermediários de enolato de lítio. Tetrahedron, 74(25), 3113–3117. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.11.063
• Yang, B., & Storey, R. F. (2015). Resfriamento final de poli-isobutileno terminado por cloreto de terc com alcóxibenzenos: comparação de catalisadores AlCl3 e TiCl4. Polymer Chemistry, 6(20), 3764–3774. https://doi.org/10.1039/c5py00269a
• Yang, H., Martin, B., & Schenkel, B. (2018). Geração e Consumo sob Demanda de Diazometano em Sistemas de Fluxo Contínuo em Várias Etapas. Organic Process Research & Development, 22(4), 446–456. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00302