Síntese Química

A síntese química descreve a transformação físico-química que ocorre quando duas ou mais moléculas mais simples se combinam de forma controlada para produzir um produto químico mais complexo. Freqüentemente, a síntese química é muito mais complexa do que A + B = C, e podem ocorrer misturas contendo produtos e subprodutos.

A síntese química é empregada no desenvolvimento de todos os produtos comercialmente importantes nas indústrias farmacêutica, de polímeros, química fina e a granel. O sucesso de uma síntese química, que é definida como a produção da molécula alvo com as economias e qualidade corretas, está relacionado ao uso eficiente de reagentes e reagentes por meio de uma compreensão e controle completos das variáveis de reação.

A síntese química moderna é responsável por todos os produtos orgânicos e inorgânicos manufaturados que são desenvolvidos para beneficiar a civilização. A síntese química moderna requer que os processos sejam bem compreendidos, bem controlados e produzam resultados que atendam aos objetivos econômicos, de qualidade e segurança, ao mesmo tempo em que minimizam o impacto ambiental.

A síntese química moderna emprega hardware e software sofisticados para garantir que os objetivos fundamentais de qualidade, segurança e rendimento sejam alcançados. Essas ferramentas se estendem desde o desenvolvimento químico, onde uma compreensão da cinética da reação, termodinâmica e o efeito das variáveis de reação é totalmente caracterizada, até a fabricação, onde o controle de qualidade e a estabilidade do processo são as chaves para o sucesso econômico.

O laboratório de síntese química passou por mudanças significativas nos últimos anos. As ferramentas analógicas clássicas de síntese química, como frascos de fundo redondo, mantas de aquecimento, banhos de resfriamento, dispositivos de agitação, estão sendo rapidamente substituídas por tecnologia de síntese precisa e controlada digitalmente, como reatores de laboratório automatizados que resultam em um controle de reação muito mais reprodutível.

A maneira como a química é realizada também está mudando. As reações químicas clássicas em batelada estão sendo substituídas por reações de fluxo contínuo que oferecem melhor rendimento, maior qualidade e reações mais seguras. Em apoio a essas novas abordagens para realizar a síntese química, o equipamento analítico no laboratório de síntese química também mudou. Os métodos offline, manuais, químicos úmidos e de cromatografia estão rapidamente dando lugar à análise em tempo real online ou em linha. Essa direção de se afastar da medição off-line de ponto único para a análise em tempo real rica em dados apóia uma das principais tendências da síntese química moderna - Quality by Design (QbD). 

A síntese química moderna em laboratório e produção requer tecnologias avançadas que atendam aos novos requisitos de qualidade, segurança e produtividade. O reator de síntese químicaEasyMax, muitas vezes equipado com capacidade calorimétrica, é usado em laboratórios de desenvolvimento farmacêutico e químico para otimizar variáveis de reação, para aumento de escala mais rápido, para medir a termodinâmica da reação e para garantir a segurança do processo. O reator de laboratório automatizado é uma tecnologia superior para suportar aplicações de Design of Experiment (DoE) e outros métodos que relacionam matematicamente parâmetros experimentais e desempenho.

Quando o tamanho, a forma e a distribuição das partículas são cruciais, os analisadores de tamanho de partículas EasyViewer e ParticleTrack são frequentemente usados em conjunto com o EasyMax. Quando o teste off-line é necessário,  o EasySampler remove automaticamente uma amostra de reação em momentos pré-selecionados e a extingue/dilui sob condições de reação para HPLC ou outras análises.  O EasySampler opera sem supervisão 24 horas por dia, 7 dias por semana e não interrompe a reação nem afeta as condições de reação.  Para análise in situ em tempo real, espectrômetroReactIR e Raman As medições são usadas para determinar a cinética da reação, o progresso geral da reação e para apoiar os mecanismos de reação propostos.  Essas tecnologias espectroscópicas fornecem um fluxo de dados analíticos críticos em aplicações de fluxo contínuo e em lote. 

• Qualidade de Reagentes, Reagentes e Catalisadores – A qualidade dos materiais de partida e fontes/fornecedores estáveis desses materiais é a chave para reações e processos de síntese bem-sucedidos e reprodutíveis.
  
  
• Condições de reação – Como as reações de síntese química são sensíveis a parâmetros como temperatura de reação, pressão, taxa de agitação e taxa de dosagem, o controle preciso e exato dessas variáveis é crucial para um resultado bem-sucedido. O EasyMax fornece controle automatizado de parâmetros, exatidão e precisão das variáveis de reação.
  
  
• Equipamento de reação – Na indústria farmacêutica, a maioria das sínteses químicas é realizada em modo batelada, mas os processos de fluxo contínuo estão se tornando cada vez mais frequentes. A indústria química a granel usa processos de fluxo contínuo há anos. A análise in-situ do ReactIR suporta sínteses de fluxo contínuo e em lote. A configuração física dos reatores EasyMax é uma melhoria em relação ao frasco de fundo redondo clássico devido à área de superfície e às considerações de eficiência de agitação
  
  
• Cinética de reação – Uma compreensão completa das taxas de reação é crucial para garantir o rendimento otimizado do produto e o mínimo de subprodutos. Por meio de experimentos ricos em dados, as análises in-situ via ReactIR e ReactRaman simplificam e aceleram a medição de fatores cinéticos em reações de síntese, além de fornecer suporte para os mecanismos de reação propostos.  Quando a análise off-line é preferível, o EasySampler remove automaticamente uma amostra da mistura de reação em momentos pré-selecionados e a extingue/dilui para HPLC ou outras análises. O EasySampler remove a amostra sem interromper a síntese ou perturbar as condições de reação. 
  
  
• Isolamento/pureza do produto – Embora as técnicas avançadas de separação sejam um pilar para o isolamento e a pureza do produto, é importante uma compreensão completa do efeito das variáveis de reação para reduzir a presença de impurezas que podem ser difíceis de separar para o produto. Ao otimizar as variáveis de reação, o ReactIR com EasyMax ajuda na redução de impurezas. Igualmente importante, uma compreensão e controle completos da cristalização por meio da tecnologia ParticleTrack e EasyViewer são essenciais para garantir a pureza e a facilidade de isolamento dos produtos desejados.
  
  
• Segurança – A síntese química comercialmente importante requer protocolos de laboratório para planta que forneçam rendimento otimizado, perfis de impureza aceitáveis e operação segura. O ReactIR avança o aumento de escala da reação elucidando os efeitos das variáveis de reação no desempenho geral da síntese química. A calorimetria garante reações seguras desde a triagem, passando pelo aumento de escala até o processo, medindo os calores da reação. O ReactIR minimiza a exposição de cientistas e técnicos a produtos químicos tóxicos e reações potencialmente perigosas, eliminando a coleta de amostras para análise off-line. Quando a análise off-line é necessária, o EasySampler fornece amostragem automatizada e in-situ e diluição de amostras para HPLC, eliminando a exposição do trabalhador.

• Reatores químicos - para controle preciso e automatizado dos parâmetros de reação
  
  
• Espectrômetros ReactIR e ReactRaman – rastreamento e perfil em tempo real das principais espécies de reação em função do tempo de reação para auxiliar nas investigações cinéticas e mecanicistas
  
  
• EasySampler – amostragem automatizada de reações quando a análise offline é necessária
  
  
• Analisadores de tamanho de partícula – monitoramento e medição in situ de cristais, partículas e processos de cristalização

Individualmente, ou como uma estação de trabalho química integrada, fornece suporte crítico para melhores reações de síntese.

As estações de trabalho de desenvolvimento de processos e aumento de escala fornecem dados termodinâmicos em tempo real, a capacidade de investigar o impacto das mudanças nas condições na transferência de calor e massa e apoiar estudos relacionados a concentrações, temperatura ou cinética. Os calorímetros de reação permitem que os pesquisadores meçam o calor gerado por uma reação e controlem a reação com base na produção de calor. O controle dos parâmetros relevantes, incluindo adições, pode ser automatizado e pré-programado, para que os experimentos possam ser executados com segurança enquanto registram todos os parâmetros de reação, 24 horas por dia. As etapas individuais do processo da reação de polimerização, juntamente com os dados experimentais, são continuamente registradas e armazenadas com segurança, tornando-as disponíveis para avaliação e interpretação. Devido à medição e controle seguros, altamente precisos e precisos, o número de experimentos necessários é reduzido – tornando o aumento de escala eficiente.

O EasySampler fornece amostras representativas de toda a reação. Amostras precisas, reprodutíveis e representativas fornecem resultados de HPLC de alta qualidade. Isso facilita o estudo da cinética da reação e o desenvolvimento de perfis de impurezas, mesmo a partir de misturas heterogêneas, reações sensíveis ao ar e à umidade e reações sob condições de pressurização e tóxicas. Em pontos de tempo definidos pelo usuário, o EasySampler captura automaticamente amostras de reação, extingue amostras imediatamente e em condições de reação e, finalmente, dilui a amostra para uma concentração especificada pelo usuário. 

O espectrômetro infravermelho para monitoramento em tempo real de reações químicas diretamente no vaso de reação ou reator de fluxo. Obtenha informações detalhadas sobre a cinética, o mecanismo e as vias da reação.

• Desenvolva perfis de tendências em tempo real para as principais espécies de reação: reagentes, intermediários, produtos, subprodutos
  
  
• Obtenha informações ricas em dados para análise cinética tradicional ou métodos de Análise Cinética de Progresso de Reação (RPKA)
  
  
• Monitore reações em que a remoção de uma amostra para análise off-line é difícil, impossível ou indesejável – baixa temperatura, temperatura/pressão elevada, reagentes viscosos e tóxicos, reações altamente energéticas, sensíveis ao ar/umidade, intermediários transitórios
  
  
• Investigue os principais estágios de uma reação ou processo, como início da reação, período de indução, acúmulo, conversão, ponto final. Detecte a estagnação ou perturbação da reação.

Com o DirectInject-LC,™ a HPLC agora pode ser usada para compreensão de reação, processo e cristalização quase em tempo real. A amostragem e injeção de reação rápida totalmente automatizada transforma a HPLC em uma nova e poderosa tecnologia analítica de processo (PAT) para monitoramento de reação on-line.

• Colete continuamente amostras representativas em lote ou fluxo, permitindo a análise em tempo real de produtos químicos complexos, multifásicos e desafiadores.

• A amostragem, preparação e injeção imediata em HPLC sem as mãos e reprodutível elimina o envelhecimento da amostra e fornece dados em tempo real.

• Analise dados com o iC Software Suite líder mundial, projetado especificamente para análise e modelagem de reação, para permitir o desenvolvimento acelerado de processos e produtos.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, "Um catalisador de níquel simples permite ampla semi-hidrogenação de alcino e-seletivo", Chem. Euro J.

Os autores usam catalisador de níquel [NiI₂] e 1,1'bis (difenilfosfino) ferroceno (dppf)] para realizar semi-hidrogenações de alcino seletivo E em uma variedade de substratos com uma variedade de padrões de substituição de arila e alquila. Eles mostram que este catalisador de níquel disponível comercialmente permite a semi-hidrogenação de alcinos seletivos por E de uma ampla gama de alcinos substituídos.

 As medições do ReactIR realizadas sob 30 bar H₂ forneceram dados cinéticos e suporte para o mecanismo proposto. Inicialmente, a semi-hidrogenação de alcino seletivo Z ocorre à medida que o vaso de reação está aquecendo. A formação de E-estilbeno é observada quando a temperatura atinge 80 ° C após 90 minutos e, após várias horas, o E-estilbeno é o principal produto. Os dados do ReactIR sugerem que ocorrem dois mecanismos diferentes. O primeiro mecanismo leva à semi-hidrogenação de alcinos seletivos para Z; o segundo é um mecanismo de isomerização Z para E, associado a intermediários de hidreto de Ni. 

Wen Tian, Rongrong Hu e Ben Zhong Tang, "Reações em tandem multicomponentes de um pote e polimerizações para síntese econômica de derivados de pirimidina controlados por estrutura e poli(pirimidina)s", Macromolecules 2018, 51, 9749−9757.

Os pesquisadores relatam o desenvolvimento de reações de polimerização em tandem multicomponente de um pote (MCTP) que permitem a síntese de poli(pirimidina) conjugada com propriedades específicas. Eles mostram que as polimerizações são realizadas usando um diyne, guanidina HCl, DMSO e O₂ na presença de CuCl, Cs₂CO₃ e N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina.

Experimentos FTIR in situ forneceram dados para determinar a cinética da reação e os parâmetros de otimização do tempo de reação MCPT. O ReactIR rastreia espécies-chave em MCTP de P1 (sob ar) e P2 (sob nitrogênio) em função do tempo. No primeiro, a banda a 1662 cm-1 aumenta devido à formação do grupo carbonila; na última banda a 1662 cm-2 diminui, uma vez que uma funcionalidade carbonila não está presente.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean e Archana Kumar, "Quantificação de uma enolização de cetona e formação de estereoisômero de sulfonato de vinila usando espectroscopia e modelagem de IR em linha", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945-951.

Os autores relatam o uso do ReactIR para estudar a formação de um importante intermediário de sulfonato de vinila em um API, que possui uma olefina de carbono tetrassubstituída acíclica. Por meio de modelagem univariada e multivariada, os dados in situ do ReactIR permitiram o monitoramento em tempo real do consumo e conversão quantitativa da cetona, a formação dos enolato metálicos, bem como a quantificação de um estereoisômero menor em uma mistura de produtos de estereoisômeros de sulfonato de vinila tetrassubstituídos. Os modelos foram validados usando dados de IR adquiridos em uma variedade de condições experimentais

Para otimizar os resultados quantitativos, a sonda ReactIR foi usada em combinação com um reator de laboratório automatizado EasyMax para garantir um controle preciso sobre parâmetros como temperatura, taxa de agitação e tempo de reação.