Organokatalyse is het gebruik van specifieke organische moleculen die chemische reacties kunnen versnellen via katalytische activering. In tegenstelling tot de andere twee hoofdklassen van katalysatoren, organometalen en enzymen, vereist organokatalyse geen gebruik van metalen of grote complexe moleculen om katalytische activering te bereiken. Vanwege hun efficiëntie en selectiviteit zijn organokatalysatoren van belang voor inspanningen op het gebied van duurzame chemie. Organokatalyse ondersteunt inderdaad een aantal van de belangrijkste principes van groene chemie en zorgt voor minder gevaarlijke syntheses, meer energie-efficiëntie en atoomeconomie.
Asymmetrische organokatalyse is nuttig om de gewenste enantiomere en/of diastereomere vormen van verbindingen te bereiken, die vooral belangrijk zijn bij farmaceutische syntheses. Reacties met behulp van organokatalysatoren verlopen meestal via vier verschillende mechanismen, afhankelijk van of de katalysator werkt als een Lewis-zuur, Lewis-base, Brønsted-zuur of Brønsted-base. De reikwijdte van organokatalyse is dus vrij breed en beïnvloedt veel verschillende klassen van reacties.
Deze white paper bevat voorbeelden uit recent collegiaal getoetst onderzoek dat laat zien hoe de diepgaande informatie en nauwkeurige controle van de technologieën van METTLER TOLEDO helpen bij het ondersteunen van groene en duurzame chemie in vier thematische onderwerpen:
Er zijn tal van voordelen aan het gebruik van organokatalysatoren in chirale syntheses. Organokatalysatoren zijn meestal relatief eenvoudige, robuuste moleculen die goedkoop en gemakkelijk verkrijgbaar zijn. Organokatalysatoren kunnen worden aangepast om efficiënt te zijn bij het maken van specifieke enantiomeren. Omdat ze metaalvrij zijn, zijn ze doorgaans minder giftig en creëren ze minder gevaarlijk afval voor het opruimen. De reactieomstandigheden die nodig zijn voor organokatalyse zijn doorgaans minder extreem wat betreft temperatuur/druk, en organokatalysatoren zijn minder lucht- en vochtgevoelig dan bijvoorbeeld organometaalkatalysatoren. Organokatalyse is dus veelbelovend voor het bereiken van duurzame chemie. Organokatalysatoren zijn heel nuttig voor het uitvoeren van syntheses die moeilijk of onmogelijk zijn om op andere manieren te doen. Hoewel enzymatische katalysatoren zeer actief, efficiënt en selectief zijn, hebben ze meestal een beperkte reikwijdte en bevorderen ze de vorming van één enantiomeer, wat misschien niet acceptabel is.
Wat de nadelen betreft, zijn organokatalysatoren niet zo efficiënt of actief als enzymatische katalyse. Dit betekent dat de katalysatorbelasting veel hoger moet zijn, dat de reacties meestal langzamer zijn en dat er problemen zijn met de opwerking om de producten van de katalysator te scheiden. Het schalen van op organokatalyse gebaseerde reacties voor industriële toepassingen kan dus een uitdaging zijn. Bovendien zijn organokatalysatoren minder efficiënt dan organometaalkatalysatoren wanneer chemie het activeren van inerte bindingen vereist, zoals bij C-H-functionalisering. Het is belangrijk op te merken dat, versneld door verbeterd onderzoek in de groene chemie, er aanzienlijke inspanningen worden geleverd op het gebied van het gebruik van overvloedige metalen zoals ijzer om meer giftige of duurdere overgangsmetalen te vervangen, waardoor een van de voordelen van organokatalyse enigszins wordt verzacht.
In 2000 bedacht professor David MacMillan de term "organokatalyse" om het gebruik van sub-stoichiometrische organische moleculen te beschrijven om reacties te activeren¹. In 2005 suggereerde professor Benjamin List dat organokatalysatoren kunnen worden geclassificeerd op basis van hun mechanisme, d.w.z. werkend als Lewis-zuren of -basen en Brønsted-zuren of -basen. Een deel van het eerdere werk in de ontwikkeling van chirale metaalvrije katalysatoren was gericht op het gebruik van amine- en ketonverbindingen. In de afgelopen 20 jaar is het onderzoek naar en de ontwikkeling van organokatalysatoren echter aanzienlijk uitgebreid. Deze omvatten iminiumionen, piperidines, enaminen, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 2-amino-2'-hydroxy-1,1'-binafthyl (NOBIN), prolines, imidazolidinonen, thiazoliumzouten, ammoniumenolaten en organokatalysatoren op basis van ureum, thiourea, fosfeen, carbenen, fosforzuur. Organokatalysatoren zijn gebruikt voor enkele van de meest voorkomende reactieklassen, waaronder Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannich-aminoalkylaties, Michael-additiereacties, aldolreacties, enz. Er zijn duizenden organokatalysatoren die zijn gesynthetiseerd en gebruikt voor een breed scala aan reactieklassen.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6 oktober). Nobelprijs voor scheikunde toegekend aan wetenschappers voor gereedschap dat betere katalysatoren bouwt. The New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
De toepassing van organokatalyse groeit exponentieel vanwege de inherente voordelen. Een deel van de reden voor deze groei is een direct gevolg van een diepgaand begrip van de kinetiek, mechanismen en routes van deze katalytische processen. Naarmate er meer nadruk wordt gelegd op industriële toepassingen van organokatalyse, is er een toenemende behoefte aan informatie met betrekking tot opschaling en het optimaliseren van de reactiecondities.
Het verkrijgen van hoogwaardige gegevens voor deze metingen vereist een nauwkeurige en nauwkeurige regeling van fundamentele reactieparameters/variabelen, waaronder temperatuur, druk, doseringssnelheid van reactanten en roersnelheid. Hiervoor worden in academische en industriële laboratoria EasyMax™ en OptiMax™ geautomatiseerde chemische reactoren gebruikt. De mogelijkheden van EasyMax zijn onlangs uitgebreid om een nauwkeurige regeling van temperaturen tot -90 °C mogelijk te maken, waardoor de ontwerpruimte voor katalytische processen in het algemeen wordt vergroot. Bovendien kan EasyMax worden uitgerust met calorimetrische mogelijkheid (EasyMax HFCal) voor het meten van thermodynamische eigenschappen van reacties en uit veiligheidsoverwegingen.
De zekerheid die wordt geboden door superieure reactorbesturing vergemakkelijkt het vertrouwen in de meetnauwkeurigheid van reactiesoorten, waaronder reagentia, reactanten, katalysatorsoorten, tijdelijke tussenproducten en onzuiverheden van bijproducten. Gegevensrijke experimenten van in-situ, real-time tracking van deze reactiesoorten versnellen de ontwikkeling van kinetische parameters en ondersteuning voor voorgestelde reactiemechanismen, waaronder katalytische cycli. Zoals aangetoond in de chemische literatuur, zijn in-situ, real-time FTIR- en Raman-spectroscopie beproefde methoden voor een diepgaand begrip van katalytische reacties. ReactIR™ en ReactRaman™ zijn speciaal ontworpen voor chemische reactieanalyse en beschikken over een reeks insertiesondes en flowcellen die het brede temperatuur- en drukbereik aankunnen dat vaak nodig is voor katalytisch reactieonderzoek.
Wanneer analyse door middel van chromatografie vereist is, is EasySampler™ een geautomatiseerde bemonsteringstechnologie voor inline monsteracquisitie, afschrikken en verdunning van reactiemonsters. Met deze technologie kunnen monsters worden opgehaald onder reactieomstandigheden, waardoor de problemen worden geëlimineerd die gepaard gaan met handmatige bemonstering van chemie die wordt uitgevoerd bij uitdagende temperaturen, drukken en/of luchtgevoelige reacties. Voor online HPLC-analyse kan DirectInject-LC™ worden gebruikt voor bijna realtime inzicht in reactie en kristallisatie. Volledig geautomatiseerde snelle reactiebemonstering en -injectie transformeert HPLC in een krachtige nieuwe technologie voor online reactiebewaking.
EasyMax en OptiMax geautomatiseerde synthesereactoren zijn chemische werkstations die ideaal zijn voor onderzoek, ontwikkeling en parameteroptimalisatie van organokatalytische reacties. De synthesewerkstations bieden een exacte controle van vrijwel alle reactievariabelen, inclusief die welke worden uitgevoerd bij verhoogde of sub-omgevingstemperaturen.
ReactIR - en ReactRaman-systemen stellen wetenschappers in staat om reactietrends en -profielen in realtime te meten, waardoor zeer specifieke informatie wordt verkregen over kinetiek, mechanisme, routes en de invloed van reactievariabelen op prestaties. Met behulp van moleculaire spectroscopie volgen deze analysatoren reactanten, reagentia, tussenproducten, katalytische soorten, producten en bijproducten terwijl ze variëren in de loop van de reactie. Raman en FTIR zijn complementaire methoden en afhankelijk van de onderzochte chemie heeft elk zijn eigen sterke punten.
EasySampler biedt voorgeprogrammeerde of onmiddellijke, geautomatiseerde bemonstering van chemische reacties over een gehele reactiesequentie. EasySampler legt automatisch reactiemonsters vast, dooft monsters onmiddellijk onder reactieomstandigheden en verdunt het monster uiteindelijk tot een door de gebruiker gespecificeerde concentratie.
DirectInject-LC vertegenwoordigt een belangrijke doorbraak in de analyse van chemische reacties en biedt in-situ, real-time vloeistofchromatografie-analysemogelijkheden. DirectInject-LC maakt snelle, in-situ analyse van monsters mogelijk door middel van volledig geautomatiseerde bemonstering en injectie, waardoor de voortgang van de reactie continu kan worden bewaakt.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Deactivering van secundaire aminekatalysatoren via aldolreactie-aminekatalyse onder oplosmiddelvrije omstandigheden. Het tijdschrift voor organische chemie, 85 (12), 7633-7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
De auteurs merken op dat chirale amines uitstekende katalysatoren zijn voor reacties van elektrofielen met ketonen of aldehyden, maar dat ongewenste bijproducten de katalysator bij zeer lage katalysatorniveaus kunnen deactiveren. Om het deactiveringsproces voor aminekatalysatoren te onderzoeken, gebruikten ze een tripeptide dat effectief geconjugeerde additiereacties van aldehyden en nitroolefinen katalyseert bij een katalysatorbelasting van ≤1 mol%. In hun experimenten gebruikten ze in-situ FTIR (ReactIR) om reactiesnelheden te volgen als functie van de tijd voor de vorming van het γ-nitroaldehydeproduct onder omstandigheden van variërende reactantconcentraties en katalysatorbelastingen.
Bij een katalysatorbelasting van 1% of 0,1% resulteerde de hoogste concentratie van het nitroolefine-uitgangsmateriaal in de hoogste reactiesnelheid. Toch vertraagde de snelheid voor beide katalysatorladingen in de loop van de tijd. Verder merkten ze op dat de laagste nitroolefineconcentratie een hogere reactiesnelheid opleverde en dat na 16 uur meer product werd gevormd door reacties met een lagere concentratie uitgangsmateriaal. Ze verklaarden dat een verbinding die in de loop van de tijd wordt gevormd naarmate de reactie vordert, de katalysator moet deactiveren.
Door verder onderzoek stelden ze vast dat een aldolreactie de katalysator deactiveerde door een tussenliggende off-cycle verbinding te vormen en dat de deactivering het grootst is bij hoge substraatconcentraties en lage katalysatorbelastingen. Bovendien behaalden ze uitstekende opbrengsten bij een lage katalysatorbelasting door gebruik te maken van een zeer chemoselectieve peptidekatalysator. Ze merkten op dat met betrekking tot de productopbrengst, het gebruik van deze aminekatalysatoren, chemoselectiviteit, reactiviteit en stereoselectiviteit belangrijk is. Dit is vooral belangrijk wanneer oplosmiddelvrije reacties wenselijk zijn voor een duurzame chemie.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Kinetiek van de chirale disulfonimide-gekatalyseerde Mukaiyama Aldol-reactie. Aziatisch tijdschrift voor organische chemie, 2 (11), 957-960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
De auteurs merken op dat de Mukaiyama aldol-reactie een effectieve, bewezen methode is voor de ontwikkeling van chirale moleculen. In eerder werk ontwikkelden de auteurs chirale sulfonimiden, die sterke Brønsted-zuren zijn en, wanneer ze worden gesilyleerd, uitstekende organische Lewis-zuurkatalysatoren zijn die Mukaiyama-aldolreacties met hoge enantioselectiviteit kunnen katalyseren. Verder stellen ze dat ze verschillende Lewis-zuurgekatalyseerde transformaties hebben onderzocht en meer inzicht wilden krijgen in het mechanisme van deze organokatalysatoren. In het onderzoek dat in dit artikel wordt behandeld, voerden ze een kinetische studie uit van de chirale sulfonamide-gekatalyseerde Mukaiyama-aldolreactie via Reaction Progress Kinetic Analysis (RPKA) op basis van gegevens van ReactIR-experimenten.
Op basis van deze experimenten bepaalden ze dat de snelheidsvergelijking voor de Mukaiyama-aldolreactie, gekatalyseerd door disulfonimide 4, kan worden beschreven als snelheid = k x [1]0,55 x [2] x [4] en dat de activeringsenergie 2,9 kcal mol-1 is, in overeenstemming met de observatie dat de reactie snel verloopt, zelfs bij lage temperatuur. Verder stelden ze, op basis van de kinetiek, een katalytische cyclus voor waarin de rusttoestand van de katalysator een combinatie kan zijn van de gesilyleerde katalysator (5) en het katalysatorgebonden aldehyde (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Asymmetrische contraaniongerichte Lewiszuur-organokatalyse voor de schaalbare cyanosilylering van aldehyden. Natuur Communicatie, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
De auteurs rapporteren het ontwikkelen van een asymmetrische Lewis-zuurorganokatalysemethode voor cyanosilylering van aldehyden met behulp van trimethylsilylcyanide en een chirale disulfonimide pre-katalysator. Als gevolg van de hoge activiteit waren katalysatorbelastingen van 0,05 % tot 0,005 % effectief bij het produceren van het gewenste cyanohydrineproduct. De auteurs melden dat er een inactieve periode van de katalysator wordt waargenomen die omkeerbaar kan worden geïnduceerd door water. In-situ FTIR werd gebruikt om deze ontwikkeling verder te begrijpen en gaf een belangrijk inzicht in de prekatalytische cyclus.
Om de concentratie van de aldehydereactant te controleren, werd de carbonylband van 1703 cm-1 gevolgd versus de tijd. Interessant is dat er gedurende een bepaalde periode geen reactie werd waargenomen, waarna de transformatie vrij snel verliep. De auteurs dachten dat de reden voor de rustperiode verband zou kunnen houden met water in het reactiemengsel, en een experimenteel protocol van het toevoegen van gecontroleerde hoeveelheden water aan het reactiemengsel bewees dat water inderdaad verantwoordelijk was voor het gebrek aan activiteit via hydrolyse van de katalytisch actieve soorten. In eerder werk waarbij een silylketeen acetaal werd gereageerd met een aldehyde in aanwezigheid van een disulfonimidekatalysator, werd geen rustperiode waargenomen. Ze dachten dat dit te wijten zou kunnen zijn aan de hoge reactiviteit van de silylketeen acetaal met de pre-katalysator, waardoor de actieve Lewis-zuur organokatalysator onmiddellijk werd geregenereerd. Om deze hypothese in het huidige werk te testen, gebruikten ze een katalytische hoeveelheid silylketeen-acetaal als activator en ontdekten dat de rustperiode werd vermeden. Op basis van verdere experimenten stelden ze een prekatalytische cyclus voor die de rustperiode weerspiegelt.