Chemische synthese

Chemische synthese beschrijft de fysisch-chemische transformatie die optreedt wanneer twee of meer eenvoudigere moleculen op een gecontroleerde manier worden gecombineerd om een complexer chemisch product te produceren. Vaak is chemische synthese veel complexer dan A+B = C, en kunnen er mengsels optreden die product(en) en bijproducten bevatten.

Chemische synthese wordt gebruikt bij de ontwikkeling van alle commercieel belangrijke producten in de farmaceutische, polymeer-, fijn- en bulkchemische industrie. Het succes van een chemische synthese, die wordt gedefinieerd als het produceren van het doelmolecuul met de juiste economie en kwaliteit, houdt verband met een efficiënt gebruik van reactanten en reagens via een grondig begrip en controle van reactievariabelen.

Moderne chemische synthese is verantwoordelijk voor alle vervaardigde organische en anorganische producten die zijn ontwikkeld om de beschaving ten goede te komen. Moderne chemische synthese vereist dat processen goed worden begrepen, goed worden gecontroleerd en resultaten opleveren die voldoen aan economische, kwaliteits- en veiligheidsdoelstellingen, terwijl tegelijkertijd de impact op het milieu wordt geminimaliseerd.

Moderne chemische synthese maakt gebruik van geavanceerde hardware en software om ervoor te zorgen dat de fundamentele doelstellingen van kwaliteit, veiligheid en opbrengst worden bereikt. Deze tools strekken zich uit van chemische ontwikkeling, waarbij een goed begrip van reactiekinetiek, thermodynamica en het effect van reactievariabelen volledig wordt gekarakteriseerd, tot productie waar kwaliteitscontrole en processtabiliteit de sleutels zijn tot economisch succes.

Het laboratorium voor chemische synthese heeft de afgelopen jaren aanzienlijke veranderingen ondergaan. De klassieke analoge instrumenten voor chemische synthese, zoals kolven met ronde bodem, verwarmingsmantels, koelbaden, roerinrichtingen, worden snel vervangen door nauwkeurige, digitaal gestuurde synthesetechnologie zoals geautomatiseerde laboratoriumreactoren, die resulteren in een veel reproduceerbaardere reactiecontrole.

Ook de manier waarop chemie wordt uitgevoerd, verandert. Klassieke chemische batchreacties worden vervangen door continue stroomreacties die een betere opbrengst, hogere kwaliteit en veiligere reacties bieden. Ter ondersteuning van deze nieuwe benaderingen voor het uitvoeren van chemische synthese is ook de analytische apparatuur in het laboratorium voor chemische synthese veranderd. Offline, handmatige, natte chemische en chromatografiemethoden maken snel plaats voor online of inline real-time analyse. Deze richting van het overstappen van offline metingen op één punt naar gegevensrijke, real-time analyse, ondersteunt een van de belangrijkste trends in de moderne chemische synthese: Quality by Design (QbD). 

Moderne chemische synthese in zowel het laboratorium als de productie vereist geavanceerde technologieën die voldoen aan de nieuwe eisen op het gebied van kwaliteit, veiligheid en productiviteit. De EasyMaxchemische synthesereactor, vaak uitgerust met calorimetrische capaciteit, wordt gebruikt in farmaceutische en chemische ontwikkelingslaboratoria om reactievariabelen te optimaliseren, voor snellere opschaling, voor het meten van reactiethermodynamica en om de procesveiligheid te waarborgen. De geautomatiseerde laboratoriumreactor is een superieure technologie ter ondersteuning van Design of Experiment (DoE)-toepassingen en andere methoden die experimentele parameters en prestaties wiskundig met elkaar in verband brengen.

Wanneer deeltjesgrootte, vorm en verdeling cruciaal zijn, worden EasyViewer en ParticleTrack deeltjesgrootteanalysatoren vaak gebruikt in combinatie met EasyMax. Wanneer offline testen nodig is,  verwijdert EasySampler automatisch een reactiemonster op vooraf geselecteerde tijdstippen en dooft/verdunt het onder reactieomstandigheden voor HPLC of andere analyses.  EasySampler werkt 24/7 zonder toezicht en onderbreekt de reactie niet en beïnvloedt de reactieomstandigheden niet.  Voor realtime, in situ analyse, ReactIR en Raman spectrometer Metingen worden gebruikt voor het bepalen van de reactiekinetiek, de algehele reactievoortgang en ter ondersteuning van voorgestelde reactiemechanismen.  Deze spectroscopische technologieën bieden een kritische analytische gegevensstroom in zowel batch- als continue stroomtoepassingen. 

• Kwaliteit van reactanten, reagentia en katalysatoren – De kwaliteit van uitgangsmaterialen en stabiele bronnen/leveranciers van die materialen is de sleutel tot succesvolle, reproduceerbare synthesereacties en -processen.
  
  
• Reactiecondities – Aangezien chemische synthesereacties gevoelig zijn voor parameters zoals reactietemperatuur, druk, roersnelheid en doseringssnelheid, is een nauwkeurige en nauwkeurige controle van deze variabelen cruciaal voor een succesvol resultaat. EasyMax biedt geautomatiseerde parametercontrole, nauwkeurigheid en precisie van reactievariabelen.
  
  
• Reactieapparatuur – In de farmaceutische industrie worden de meeste chemische syntheses uitgevoerd in batchmodus, maar continue stroomprocessen komen steeds vaker voor. De bulkchemische industrie maakt al jaren gebruik van continuous flow processen. ReactIR in-situ analyse ondersteunt zowel batch als continuous flow syntheses. De fysieke configuratie van EasyMax-reactoren is een verbetering ten opzichte van de klassieke kolf met ronde bodem vanwege het oppervlak en de efficiëntie van het roeren
  
  
• Reactiekinetiek – Een grondig begrip van reactiesnelheden is cruciaal om een optimale productopbrengst en minimale bijproducten te garanderen. Door middel van datarijke experimenten vereenvoudigen en versnellen in-situ analyses via ReactIR en ReactRaman de meting van kinetische factoren in synthesereacties, en bieden ze ondersteuning voor voorgestelde reactiemechanismen.  Wanneer offline analyse de voorkeur geniet, verwijdert EasySampler automatisch een monster uit het reactiemengsel op vooraf geselecteerde tijdstippen en queert/verdunt het voor HPLC of andere analyses. EasySampler verwijdert het monster zonder de synthese te onderbreken of de reactieomstandigheden te verstoren. 
  
  
• Productisolatie/zuiverheid – Hoewel geavanceerde scheidingstechnieken een steunpilaar zijn voor productisolatie en zuiverheid, is een grondig begrip van het effect van reactievariabelen om de aanwezigheid van onzuiverheden te verminderen die moeilijk te scheiden zijn voor het product belangrijk. Door reactievariabelen te optimaliseren, helpt ReactIR met EasyMax bij het verminderen van onzuiverheden. Even belangrijk is dat een grondig begrip en controle van kristallisatie via ParticleTrack en EasyViewer-technologie van cruciaal belang is om de zuiverheid en het gemak van het isoleren van de gewenste producten te garanderen.
  
  
• Veiligheid – Commercieel belangrijke chemische synthese vereist protocollen van laboratorium tot fabriek die zowel een geoptimaliseerde opbrengst, acceptabele onzuiverheidsprofielen als een veilige werking bieden. ReactIR bevordert de opschaling van reacties door de effecten van reactievariabelen op de algehele chemische syntheseprestaties op te helderen. Calorimetrie zorgt voor veilige reacties van screening, via opschaling tot proces door het meten van de hitte van de reactie. ReactIR minimaliseert de blootstelling van wetenschappers en technici aan giftige chemicaliën en potentieel gevaarlijke reacties door grijpmonsters voor offline analyse te elimineren. Wanneer offline analyse nodig is, biedt EasySampler geautomatiseerde, in-situ bemonstering en verdunning van monsters voor HPLC, waardoor blootstelling van werknemers wordt geëlimineerd.

• Chemische reactoren - voor nauwkeurige, geautomatiseerde controle van reactieparameters
  
  
• ReactIR en ReactRaman Spectrometers – real-time tracking en profilering van belangrijke reactiesoorten als functie van de reactietijd ter ondersteuning van kinetiek en mechanistisch onderzoek
  
  
• EasySampler – geautomatiseerde bemonstering van reacties wanneer offline analyse nodig is
  
  
• Deeltjesgrootteanalysatoren – in-situ monitoring en meting van kristallen, deeltjes en kristallisatieprocessen

Individueel, of als een geïntegreerd chemisch werkstation, biedt kritische ondersteuning voor betere synthesereacties.

Werkstations voor procesontwikkeling en opschaling bieden thermodynamische gegevens in realtime, de mogelijkheid om de impact van veranderende omstandigheden op warmte- en massaoverdracht te onderzoeken en studies te ondersteunen met betrekking tot concentraties, temperatuur of kinetiek. Reactiecalorimeters stellen onderzoekers in staat om de warmte die door een reactie wordt gegenereerd te meten en de reactie te regelen op basis van de warmteafgifte. De controle van de relevante parameters, inclusief toevoegingen, kan worden geautomatiseerd en voorgeprogrammeerd, zodat experimenten veilig kunnen worden uitgevoerd terwijl alle reactieparameters 24 uur per dag worden geregistreerd. De afzonderlijke stappen van het proces van de polymerisatiereactie worden samen met de experimentele gegevens continu geregistreerd en veilig opgeslagen, zodat ze beschikbaar zijn voor evaluatie en interpretatie. Door de veilige, zeer nauwkeurige en nauwkeurige meting en regeling wordt het aantal benodigde experimenten verminderd, waardoor opschaling efficiënt is.

EasySampler levert representatieve monsters over de gehele reactie. Nauwkeurige, reproduceerbare en representatieve monsters zorgen voor HPLC-resultaten van hoge kwaliteit. Dit maakt het gemakkelijk om de reactiekinetiek te bestuderen en onzuiverheidsprofielen te ontwikkelen, zelfs uit heterogene mengsels, lucht- en vochtgevoelige reacties en reacties onder druk en toxische omstandigheden. Op door de gebruiker gedefinieerde tijdstippen legt EasySampler automatisch reactiemonsters vast, dooft monsters onmiddellijk en onder reactieomstandigheden en verdunt het monster uiteindelijk tot een door de gebruiker gespecificeerde concentratie. 

De infraroodspectrometer voor real-time monitoring van chemische reacties direct in het reactievat of de flowreactor. Verkrijg diepgaande informatie over reactiekinetiek, mechanisme en routes.

• Ontwikkel real-time trending profielen voor belangrijke reactiesoorten: reactanten, tussenproducten, producten, bijproducten
  
  
• Verkrijg gegevensrijke informatie voor traditionele kinetische analyse of Reaction Progress Kinetics Analysis (RPKA)-methoden
  
  
• Bewaak reacties waarbij het verwijderen van een monster voor offline analyse moeilijk, onmogelijk of ongewenst is - lage temperatuur, verhoogde temperatuur/druk, viskeuze, toxische reagentia, zeer energetische reacties, lucht-/vochtgevoelige, voorbijgaande tussenproducten
  
  
• Onderzoek de belangrijkste stadia van een reactie of proces, zoals het starten van de reactie, de inductieperiode, de accumulatie, de conversie, het eindpunt. Detecteer een haperende reactie of overstuur.

Met DirectInject-LC™ kan HPLC nu worden gebruikt voor bijna realtime inzicht in reacties, processen en kristallisatie . Volledig geautomatiseerde snelle reactiebemonstering en -injectie transformeert HPLC in een krachtige nieuwe procesanalytische technologie (PAT) voor online reactiebewaking.

• Verzamel continu representatieve monsters in batch of flow, waardoor real-time analyse van complexe, meerfasige en uitdagende chemie mogelijk is.

• Handsfree en reproduceerbare reactiebemonstering, bereiding en onmiddellijke injectie op HPLC elimineert veroudering van het monster en levert gegevens in realtime.

• Analyseer gegevens met de toonaangevende iC Software Suite, speciaal ontworpen voor reactieanalyse en modellering, om versnelde proces- en productontwikkeling mogelijk te maken.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, "Een eenvoudige nikkelkatalysator maakt brede e-selectieve alkyne semihydrogenering mogelijk," Chem. Euro J.

De auteurs gebruiken nikkelkatalysator [NiI₂] en 1,1'bis(difenylfosfino)ferroceen (dppf)] om E-selectieve alkynesemihydrogeneringen uit te voeren op een reeks substraten met een verscheidenheid aan aryl- en alkylsubstitutiepatronen. Ze laten zien dat deze in de handel verkrijgbare nikkelkatalysator de E-selectieve alkyne-semihydrogenering van een breed scala aan gesubstitueerde alkynen mogelijk maakt.

 ReactIR-metingen uitgevoerd onder 30 bar H₂ leverden kinetische gegevens en ondersteuning voor het voorgestelde mechanisme. Aanvankelijk vindt Z-selectieve alkyne-semihydrogenering plaats wanneer het reactievat opwarmt. De vorming van E-stilbeen wordt waargenomen wanneer de temperatuur na 90 minuten 80 °C bereikt, en na enkele uren is het E-stilbeen het belangrijkste product. De ReactIR-gegevens suggereren dat er twee verschillende mechanismen optreden. Het eerste mechanisme leidt tot de Z-selectieve alkyne semihydrogenering; de tweede is een Z naar E-isomerisatiemechanisme, geassocieerd met Ni-hydride-tussenproducten. 

Wen Tian, Rongrong Hu en Ben Zhong Tang, "One-pot multicomponent tandemreacties en polymerisaties voor stap-economische synthese van structuurgecontroleerde pyrimidinederivaten en poly(pyrimidine)s", Macromolecules 2018, 51, 9749-9757.

De onderzoekers rapporteren de ontwikkeling van eenpots multicomponent tandempolymerisatiereacties (MCTP) die de synthese van geconjugeerde poly(pyrimidine)s met specifieke eigenschappen mogelijk maken. Ze laten zien dat de polymerisaties worden uitgevoerd met behulp van een diyne, guanidine HCl, DMSO en O₂ in aanwezigheid van CuCl, Cs₂CO₃ en N,N,N',N'-tetramethylethyleendiamine.

In situ FTIR-experimenten leverden gegevens op voor het bepalen van de reactiekinetiek en de optimalisatieparameters van de MCPT-reactietijd. ReactIR volgt de belangrijkste soorten in MCTP van P1 (onder lucht) en P2 (onder stikstof) als functie van de tijd. In het eerste geval neemt de band op 1662 cm-1 toe als gevolg van de vorming van de carbonylgroep; In de laatste band neemt bij 1662 cm-2 af omdat er geen carbonylfunctionaliteit aanwezig is.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean en Archana Kumar, "Kwantificering van een ketonenenolisatie en een vinylsulfonaatstereoisomeervorming met behulp van inline IR-spectroscopie en modellering", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945-951.

De auteurs rapporteren dat ze ReactIR gebruiken om de vorming van een belangrijk vinylsulfonaattussenproduct in een API te bestuderen, dat een acyclische tetragesubstitueerde olefine met volledig koolstof heeft. Via univariate en multivariate modellering maakten de in situ ReactIR gegevens het mogelijk om het verbruik en de kwantitatieve conversie van het keton, de vorming van de metaalenolaten in real time te monitoren, alsook de kwantificering van een klein stereoisomeer in een productmengsel van tetragesubstitueerde vinylsulfonaat stereoisomeren. De modellen werden gevalideerd met behulp van IR-gegevens die waren verkregen onder een reeks experimentele omstandigheden

Om de kwantitatieve resultaten te optimaliseren, werd de ReactIR-sonde gebruikt in combinatie met een EasyMax geautomatiseerde laboratoriumreactor om een nauwkeurige controle te garanderen over parameters zoals temperatuur, roersnelheid en reactietijd.