Alkyleringsreacties

Alkylering is een chemisch proces waarbij een alkylgroep via toevoeging of substitutie aan een organisch substraatmolecuul wordt gehecht. Een alkylgroep is een alkaanmolecuul waarbij een waterstofatoom ontbreekt. Methylgroepen zijn bijvoorbeeld de eenvoudigste alkylverbindingen en zijn het resultaat van de verwijdering van een waterstofatoom uit methaan. Alkylgroepen vervangen of voegen toe aan moleculen, zoals carbokationen, carboanionen, radicalen of carbenen. Alkylgroepen kunnen zich binden aan een aantal atomen, waaronder koolstof-, stikstof- en zuurstofatomen in substraatmoleculen. Alkylerende middelen zijn meestal olefinen, alcoholen, sulfatenhalogeniden en verschillende stikstofhoudende verbindingen die alkylering bevorderen door alkylgroepen in staat te stellen selectief aan moleculen te binden. Vaak is voor alkylering een katalysator nodig. Veel voorkomende alkylerende katalysatoren zijn zuren, zoals HF of H₂SO₄. In bepaalde processen worden zeolieten of Lewiszuren gebruikt als alkyleringskatalysatoren.

Alkylering is het proces waarbij alkylgroepen aan een substraatmolecuul worden toegevoegd en is van belang in verschillende toepassingen:

• In de organische chemie komen alkyleringsreacties vaak voor. Een van de meest gebruikte alkyleringsreacties is de Friedel-Crafts. Bij deze reactie vormt de aanwezigheid van een Lewis-zuurkatalysator zoals AlCl₃, een alkylhalogenide en een arylverbinding een gesubstitueerde aromatische ringstructuur.
  
• Bij de productie van benzine wordt alkylering gebruikt om producten met een hoog octaangehalte te produceren door isoparaffines en alkenen met een laag moleculair gewicht om te zetten in alkylaat.
  
• In medische toepassingen is een klasse van kankerbehandeling alkylerende antineoplastische middelen, waarbij DNA wordt gemethyleerd, waardoor schade aan de kankercellen wordt veroorzaakt en de groei wordt geremd.  

In de aardolie-industrie zijn alkylatie-eenheden grote chemische reactievaten en bijbehorende technologie. Het alkyleringsproces produceert alkylaat uit propyleen, butyleen en isobutaan (d.w.z. alkylerende olefinen om langere koolwaterstoffen met vertakte ketens te vormen). Het alkylaat is een mengsel van koolwaterstoffen met een hoog octaangehalte dat in benzine wordt gemengd om de prestaties en rijeigenschappen te verbeteren. De gasvormige grondstof voor de reactie is afkomstig van het olieraffinageproces (d.w.z. de gassen worden gerecycled). In een alkyleringseenheid worden de reactantgassen onder druk gezet, vloeibaar gemaakt en gemengd met een zure katalysator, die HF of H₂SO₄ is. In een ander alkyleerproces wordt vast zeoliet als katalysator gebruikt. Het doel van de katalysator is om alkylering te bereiken bij zowel lagere temperaturen als drukken, en afhankelijk van welke katalysator wordt gebruikt, wordt de verhouding van de reactanten aangepast. De producten van de reactie worden naar een scheidingsvat gestuurd waar de vloeibare zuurkatalysator naar de bodem zakt, wordt afgezogen en terug naar de alkylerende reactor wordt gerecycled. Na te zijn behandeld met bijtende middelen om het resterende zuur te neutraliseren, wordt de koolwaterstoftoplaag naar een fractionator geleid om de verschillende productcomponenten te scheiden, waaronder propaan, butaan en alkylaat. 

De bedrijfsomstandigheden van de alkyleereenheid, waaronder temperatuur, druk, roering en butaan/olefine-verhouding, zijn van cruciaal belang. Bovendien is het type olefine dat in de grondstof aanwezig is (propyleen, buteen, i-butyleen, penteen) van invloed op de octaankwaliteit van het alkylaatproduct (RON/MON). 

Alkyleringsreacties kunnen nucleofiel of elektrofiel zijn en optreden door toevoeging of substitutie. Alkylering zal gemakkelijk koolstofbindingen vormen tussen stikstof-, fosfor-, zuurstof- en zwavelatomen in organische verbindingen.

Enkele voorbeelden:

• Alkylering van een aldehyde of keton om C-C-bindingen te vormen (Grignard-reactie)
• Koppelingsreactie van een alkylhalogenide en een organometaal om een C-C-binding te vormen (Wurtz-reactie)
• Alkylering van aromatische ringen via alkylhalogenide (Friedel-Crafts alkyleringsreactie)
• Alkylering van alkylhalogeniden (Suzuki-kruiskoppelingsreactie)
• Zuren vormen esters via reactie met diazoverbindingen 
• Alcoholen vormen ethers met diazoverbindingen of alkylhalogeniden
• Ethers worden gevormd door de reactie van een alkoxide met een alkylhalogenide
• Alkylering van stikstofheterocycli met alkylhalogenide
• Alkylering van primaire aminen om quaternair ammoniumkation te vormen
• Alkylering van thiolen tot thioethers
• Alkylering van fosfines tot fosfoniumzouten
• Aminoalkylering van keton om het bèta-aminoketon te vormen (Mannich-base)
• Alkylering van ftalimide met alkylhalogeniden tot primaire aminen (Gabriel-synthese)

De aardolie-industrie vertrouwt op alkyleringsreacties als uitgangspunt voor moderne consumentenproducten. Een van de producten van de raffinage van ruwe olie is benzeen, dat wordt bereid door "kraken". Bij hoge temperaturen wordt olie verdampt om ruw pyrolysegas te verkrijgen, waaruit benzeen wordt gewonnen en gescheiden van andere verbindingen. Benzeen wordt omgezet in cumeen via alkylering met propyleen en in ethylbenzeen door alkylering met ethyleen. Cumeen en ethylbenzeen zijn de startchemicaliën voor de productie van een breed scala aan commerciële polymeren, coatings, lijmen, harsen, enz.

Alkylering is een belangrijke reactie voor de productie van brandstoffen uit aardolie. Het alkyleringsproces produceert alkylaat uit propyleen, butyleen en isobutaan (d.w.z. alkylerende olefinen om langere koolwaterstoffen met vertakte ketens te vormen). De gasvormige grondstof voor de alkylerende reactie is afkomstig van het olieraffinageproces (d.w.z. de gassen worden gerecycled). Alkylaat zelf is een mengsel van koolwaterstoffen met een hoog octaangehalte dat in benzine wordt gemengd om de prestaties en rijeigenschappen te verbeteren. 

DNA bevat vier primaire basen. Methylalkylering van adenine en guanine bij het stikstofatoom en guanine bij het zuurstofatoom kan gemakkelijk optreden met alkylerende chemicaliën, zoals methylnitrosamine en dimethylsulfaat. Als deze fouten niet worden gecorrigeerd door DNA-herstelprocessen, kan cellulaire mutatie volgen. In de geneeskunde wordt alkylering van DNA in het voordeel gebruikt bij de behandeling van kanker. Alkylerende chemicaliën beïnvloeden de DNA-replicatie en kunnen er daarom voor zorgen dat cellen afsterven. Dit effect is vooral uitgesproken bij snel delende cellen, zoals bij kanker.

Er zijn een aantal alkylerende chemicaliën die bij chemotherapie worden gebruikt, waaronder stikstofmosterd, nitrosoureums, alkylsulfonaten, triazines en ethylenimines. Alkylerende chemotherapieën worden al jaren gebruikt en kunnen effectief zijn voor vele soorten kanker. Omdat alle cellen echter worden aangetast, kunnen de bijwerkingen ernstig zijn. Het doel van het gebruik van deze oudere alkylerende neoplastische middelen is om de dosering zorgvuldig te titreren om ervoor te zorgen dat de kankercellen het meest worden aangetast, terwijl de schade aan niet-kankercellen wordt geminimaliseerd.  

In dit on-demand webinar bespreekt Kevin Stone hoe Merck & Co., Inc. gebruik maakt van process fingerprinting tools bij de ontwikkeling van een alkyleringsreactie. De uiteindelijke chemische transformatie in de synthese van doravirine (een NNRTI-geneesmiddel bedoeld voor de behandeling van HIV) is een alkyleringsreactie met belangrijke procesvariabelen en interacties die in het verleden hoge gevoeligheden in reactieprestaties hadden veroorzaakt. Experimenten met hoge doorvoer en data-intensieve PAT-tools karakteriseren en optimaliseren deze reactie nu voor betere prestaties. Grote datasets worden geproduceerd om:

• Reactiekinetiek meten
• Modellen bouwen
• Definieer ideale bedrijfsparameters om het ontstaan van onzuiverheden en procesvariabiliteit te verminderen

Alkylaties in de organische chemie omvatten vele reactieklassen, mechanismen en reactieomstandigheden, waardoor reactorregelparameters en analysevermogen even veelzijdig moeten zijn. Reactieopbrengst en selectiviteit is een functie van het substraat, het alkylerende reagens en de reactievariabelen. Deze combinatie van vereisten maakt de noodzaak van in-situ analyse en nauwkeurige controle van variabelen tot een belangrijk doel bij het optimaliseren van alkyleringsreacties.

Een grondig begrip van de kinetiek, thermodynamica en het effect van reactievariabelen op alkylaties is noodzakelijk voor reactieontwikkeling, opschaling, veiligheid en om de specificaties van het eindproduct te bereiken:

• Chemische reactoren en reactiecalorimeters spelen een belangrijke rol om ervoor te zorgen dat reactie-energetica goed wordt begrepen en dat het effect van variabelen op de reactieprestaties adequaat wordt gemodelleerd.
• In-situ FTIR - en Raman-spectrometers zijn nuttig voor het volgen en bewaken van belangrijke reactiesoorten, en bieden zowel kinetische als mechanistische informatie.
• Wanneer offline analyse van reactiemonsters vereist is, maakt EasySampler volledig geautomatiseerde in-situ monsterverwijdering mogelijk.

Deze drie in-situ technologieën, die worden gebruikt in combinatie met geautomatiseerde reactoren, bieden de chemicus een grondig inzicht in hoe reactieomstandigheden en variabelen zich verhouden tot de algehele reactieprestaties.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-pot 1,1-dihydrofluoralkylering van amines met behulp van sulfurylfluoride. Tijdschrift van de American Chemical Society, 140 (48), 16464-16468.

De auteurs rapporteren een nieuwe methode voor dihydrofluoralkylering van een breed scala aan primaire en secundaire aminen, evenals bepaalde langere, lineaire dihydrofluoralcoholen zoals pentafluoropropanol en heptafluorobutanol. Om dit te bereiken, gebruiken ze een veelgebruikte chemische stof, sulfurylfluoride (SO₂F₂) en blazen ze het gas door een oplossing die het amine, 1,1-dihydrofluoralcohol en diisopropylethylamine bevat. Deze eenpotreactie resulteerde in 40-80% opbrengsten van de 1,1-dihydrofluoralkylamines en blijkt de voorkeur te hebben ten opzichte van andere fluoralkylerende middelen.  

ReactIR werd gebruikt om de reactie van trifluorethylsulfaat met morfoline te volgen om het gefluoreerde amineproduct te vormen. Dit was de eerste keer dat het fluorosulfaat werd gebruikt als amine-alkylerend middel. Ook gebruikten de auteurs ReactIR om meer inzicht te krijgen in de kinetiek die betrokken is bij de reactie van SO₂F₂ met morfoline om een fluorosulfamide te vormen. ReactIR toonde aan dat de reactie van SO₂F₂ door trifluoroethanol sneller is dan fluoralkylering van morfoline, en dit maakt de in-situ accumulatie van trifluorethylfluorsulfaat mogelijk.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalytische selenium-bevorderde intermoleculaire Friedel-Crafts alkylering met eenvoudige alkenen. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Met behulp van N-fenylselenoftalimide (NPSP) om selenium te leveren, en trimethylsilyltrifluormethaansulfonaat (TMSOTf) als katalysator, rapporteren de auteurs de ontwikkeling van een nieuwe fluor-koolstofalkyleringsmethode. De C-C bindingsvormende synthese heeft een hoge regioselectiviteit en diastereoselectiviteit. De reactie levert 1,1-diarylgesubstitueerde alkenen op met chirale koolwaterstoffen met een arylgroep bij het stereogene koolstofatoom, wanneer een chiraal seleniumreagens wordt gebruikt.

ReactIR-technologie werd gebruikt om een voorgesteld mechanisme voor de reactie te ondersteunen. De in-situ IR-experimenten toonden de aanwezigheid aan van een band 1067 ^cm-1 die was toegewezen aan het bijproduct ftalimide, en een band 1033 ^cm-1 die was toegewezen aan de O-Si van een silyl-enolethertussenproduct. Het voorgestelde mechanisme suggereert dat TMSOTf NPSP activeert om een episelenonium-ionentussenproduct uit alkenen te vormen.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Denemarken, S. E. (2020). Het demystificeren van het asymmetrie-versterkende, autokatalytische gedrag van de Soai-reactie door middel van structurele, mechanistische en computationele studies. Nature Chemistry, 12(4), 412-423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Ontwikkeling van een selectieve Friedel-Crafts-alkyleringssurrogaat: veilige bedrijfsomstandigheden door mechanistisch begrip.  Org. Process Res. Dev. 16, 12, 2043-2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, A.M., Bernard, C., Correll, T.L. et al. (2019). Ontwikkeling van een fabrieksproces voor Omecamtiv Mecarbil, een nieuwe cardiale myosine-activator. Org. Proces Res. Dev., 23, 8, 1558-1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W., et al. (2020). EZH2-remmers op basis van 5 hydroxyindolen die zijn geassembleerd via TCCA-gekatalyseerde condensatie- en Nenitzescu-reacties. Moleculen 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-pot 1,1-dihydrofluoralkylering van amines met behulp van sulfurylfluoride. Tijdschrift van de American Chemical Society, 140 (48), 16464-16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Impact van Al-activatoren op de structuur en katalytische prestaties van Cr-katalysatoren bij homogene ethyleenoligomerisatie - een multitechniek in situ/operando-studie. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S.K., Shields, B.J., Tekle-Smith, M.A., Zacuto, M.J., & Doyle, A.G. (2020). Nikkel/fotoredox-gekatalyseerde methylering van (hetero)arylchloriden met behulp van trimethylorthoformiaat als bron van methylradicalen. Tijdschrift van de American Chemical Society, 142(16), 7683-7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Stereoselectieve haloranium-, thiiranium- en seleniranium-ion-getriggerde Friedel-Crafts-type alkylaties tot polyeencyclisaties. Geavanceerde synthese en katalyse, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. & Grzanka, M. (2020).  Op iodosulfuron-methyl gebaseerde herbicide ionische vloeistoffen bestaande uit alkylbetainingskation als nieuwe actieve ingrediënten met verminderde milieu-impact en uitstekende werkzaamheid. Tijdschrift voor landbouw- en voedselchemie,68, 47, 13661-13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, C.M., Yang, B., Campbell, C.G. & Storey, R.F. (2020). Synthese, karakterisering en fotopolymerisatie van (meth)acrylaat-functionele polyisobutyleenmacromeren geproduceerd door splitsing/alkylering van butylrubber.  Journal of Polymer Science, 1-16. DOI: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T & Nozaki, K. (2020). Synthese van gefluoreerde dialkylcarbonaten uit koolstofdioxide als carbonylbron
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A.,Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. et al. (2020). Ionische vloeistoffen van de derde generatie met N-gealkyleerde 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaankationen en pelargonaatanionen.RSC Voorschotten., 10, 8653-8663. DOI:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. & Kappe, C.O. (2019). Ontwerp en optimalisatie van een cascade van een continue geroerde tankreactor voor de productie van diazomethaan op basis van membranen: synthese van α-chloorketonen. Org. Proces Res. Dev. 23, 1359-1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. & Gao,G. (2021). De rol van aromaten in de isobutaanalkylering van chloroaluminaat-ionische vloeistoffen: inzichten uit aromatische - ioneninteractie. Tijdschrift voor katalyse, 396, 54-64