白皮書：綠色化學中的有機催化
本白皮書介紹了最近同行評審研究的示例，這些示例展示了梅特勒 托利多技術提供的深入資訊和精確控制如何幫助支援四個主題中的綠色和可持續化學：
- 綠色合成和工藝
- 通過連續加工實現可持續性
- 可再生資源的價值化
- 二氧化碳封存和使用
什麼是有機催化？
有機催化是使用特定的有機分子，這些分子可以通過催化活化加速化學反應。與其他兩大類催化劑（ 有機金屬化合物 和酶）相比，有機催化不需要使用金屬或大型複雜分子來實現催化活化。由於其效率和選擇性，有機催化劑在可持續化學的努力中備受關注。事實上，有機催化支持綠色化學的幾個主要原則，提供更少的危險合成、更高的能源效率和原子經濟性。
不對稱有機催化可用於獲得所需的化合物對映體和/或非對映異構體形式，這在藥物合成中尤為重要。使用有機催化劑的反應通常通過四種不同的機制進行，具體取決於催化劑是充當路易士酸、路易士鹼、布倫斯特德酸還是布倫斯特德鹼。因此，有機催化的範圍相當廣泛，影響了許多不同類別的反應。
瞭解有關支援有機催化研究的技術的更多資訊。
有機催化的優缺點是什麼？
在手性合成中使用有機催化劑有很多優點。有機催化劑往往是相對簡單、堅固的分子，價格低廉且容易獲得。有機催化劑可以定製，以有效地產生特定的對映異構體。由於它們不含金屬，因此通常毒性較小，產生的有害廢物需要清理的廢物也較少。有機催化所需的反應條件在溫度/壓力方面往往不那麼極端，並且有機催化劑比有機金屬催化劑對空氣和濕氣的敏感性較低。因此，有機催化為實現可持續化學帶來了很大的希望。有機催化劑對於進行其他方式難以或不可能完成的合成非常有用。儘管酶催化劑具有高度活性、高效和選擇性，但它們的範圍往往有限，並且有利於形成一種對映異構體，這可能是不可接受的。
關於缺點，有機催化劑不如酶催化有效或活性。這意味著催化劑負載量必須高得多，反應往往更慢，並且存在與將產物與催化劑分離的後處理相關的問題。因此，在工業應用中擴大基於有機催化的反應可能具有挑戰性。此外，當化學需要啟動惰性鍵時，例如在 C-H 官能化中，有機催化劑的效率低於有機金屬催化劑。值得注意的是，在綠色化學研究的加強下，人們正在努力使用地球上豐富的金屬（如鐵）來替代毒性更強或更昂貴的過渡金屬，從而在一定程度上減輕有機催化的優勢之一。
有機催化劑示例
2000年，David MacMillan 教授創造了「有機催化」一詞來描述使用亞化學計量有機分子來激活反應¹。2005年，本傑明·李斯特 （Benjamin List） 教授提出，有機催化劑可以根據其機理進行分類，即充當路易士酸或鹼和布倫斯特德酸或鹼。開發無手性金屬催化劑的一些早期工作集中在胺和酮化合物的使用上。然而，在過去的 20 年裡，有機催化劑的研發有了實質性的擴大。這些包括亞胺離子、哌啶、烯胺、4-二甲氨基吡啶 （DMAP）、2-氨基-2'-羥基-1,1'-聯鹽、烯醇化铵以及尿素、硫脲、磷苯、卡賓、磷酸基有機催化劑。有機催化劑已用於一些最常見的反應類別，包括 Diels-Alder、 Freidel-Crafts、Mannich 氨基烷基化反應、Michael 加成反應、羥醛反應等。已經合成了數千種有機催化劑，並用於各種反應類別。
1. Imbler， S.， Santora， M.， & Engelbrecht， C. （2021年10月6日）。諾貝爾化學獎授予科學家，以表彰他們構建更好催化劑的工具。 紐約時報。 https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
技術支援對有機催化的深入瞭解
技術支援對有機催化的深入瞭解
- 自動化實驗室反應器
- 實時反應分析儀
- 自動取樣系統
- 直接進樣液相色譜法
- 動力學建模軟體
由於其固有的優勢，有機催化的應用呈指數級增長。這種增長的部分原因是對這些 催化過程的動力學、機制和途徑有深入理解的直接結果。隨著有機催化的工業應用越來越受到重視，對放大和優化反應條件相關信息的需求也越來越大。
為這些測量獲取高質量的數據需要精確控制基本反應參數/變數，包括溫度、壓力、反應物加樣速率和攪拌速率。 為此，EasyMax™ 和 OptiMax™ 自動化化學反應器 用於學術和工業實驗室。EasyMax 的功能最近得到了擴展，能夠精確控制低至 -90 °C 的溫度，從而擴展了催化過程的設計空間。此外，EasyMax 還可以配備量熱功能 （EasyMax HFCal），用於測量反應熱力學特性和安全考慮。
卓越的反應器控制提供了保證，有助於增強對反應物質（包括試劑、反應物、催化劑物質、暫態中間體和副產物雜質）測量準確性的信心。來自這些反應物質的原位即時跟蹤的數據豐富實驗加快了動力學參數的開發，並支援所提出的反應機制，包括催化迴圈。正如化學文獻中所證明的那樣，原位、即時 FTIR 和拉曼光譜 是深入瞭解催化反應的成熟方法。 ReactIR™ 和 ReactRaman™ 專為化學反應分析而設計，具有一系列插入式探頭和流通池，可處理催化反應研究通常需要的寬溫度和壓力範圍。
當需要通過色譜分析時， EasySampler™ 全自動取樣系統是一種自動取樣技術，用於反應樣品的在線樣品採集、淬滅和稀釋。該技術允許在反應條件下回收樣品，消除了在具有挑戰性的溫度、壓力和/或空氣敏感反應下手動進行化學採樣的相關問題。對於在線 HPLC 分析， DirectInject-LC™ 可用於近乎即時的反應和結晶分析。全自動快速反應採樣和進樣將 HPLC 轉變為一種強大的在線反應監測新技術。
用於研究有機催化反應的對照
EasyMax 和 OptiMax 自動合成反應器 是有機催化反應研究、開發和參數優化的理想化學工作站。合成工作站可精確控制幾乎所有反應變數，包括在高溫或低於環境溫度下進行的反應變數。
- 控制所有關鍵參數，包括試劑加樣速率、溫度、混合、壓力等。
- 用於執行動力學和機理研究的成熟技術。
- 為 DoE 研究和 數據豐富的實驗（如 Reaction Progress Kinetics Analysis）提供卓越的支援。
- 非常適合基於有機、有機金屬和酶的催化反應的優化和放大。
- 完全集成原位即時光譜，包括 ReactIR 和 ReactRaman，以及 EasySampler，可在需要離線分析時進行自動原位反應器採樣。
- iC 軟體支援自動執行和控制所有實驗和外圍設備，以及完整的數據採集和記錄保存。
用於有機催化的行業標準技術
ReactIR 和 ReactRaman 系統使科學家能夠即時測量反應趨勢和曲線，提供有關動力學、機理、途徑以及反應變數對性能影響的高度具體資訊。這些分析儀使用分子光譜法跟蹤反應物、試劑、中間體、催化物質、產物和副產物，因為它們在反應過程中會發生變化。拉曼和 FTIR 是互補的方法，根據所研究的化學成分，每種方法都有自己的優勢。
- 濃度與時間曲線提供了動力學參數和對反應機理（包括催化迴圈）的見解。
- 原位分析消除了與離線分析採樣相關的分析延遲和不可重複性。
- 測量批量或連續流合成。
- 提供插入探針和流通池，以適應與催化 反應相關的各種反應條件。
- 在同行評審文獻中得到充分驗證，有助於瞭解催化和非催化反應的結構和動力學。
有機催化反應的代表性採樣
EasySampler 全自動取樣系統 可對整個反應序列中的化學反應進行預程式設計或暫態自動採樣。EasySampler 全自動取樣系統可自動捕獲反應樣品，在反應條件下立即淬滅樣品，最後將樣品稀釋至使用者指定的濃度。
- 在使用者定義的時間點提供準確、可重現且具有代表性的樣品，以便通過離線 HPLC 進行分析，以研究反應動力學並生成雜質分佈。
- 對異質混合物、空氣和濕敏反應以及壓力和/或危險條件下的反應進行採樣。
- 設置實驗以 24/7 全天候運行，以最大限度地提高組織和個人的工作效率。
- 消除手動採樣帶來的安全問題、乏味和潛在的不可重複性。
DirectInject-LC 是化學反應分析領域的重大突破，可提供原位即時液相色譜分析功能。DirectInject-LC 通過全自動採樣和進樣促進樣品的快速原位分析，從而能夠連續監測反應進程。
有機催化在工業中的應用
胺類有機催化劑的失活
Schnitzer， T.， & Wennemers， H. （2020）.在無溶劑條件下通過 Aldol 反應-胺催化使仲胺催化劑失活。 有機化學雜誌， 85（12）， 7633–7640。 https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
作者評論說，手性胺是親電試劑與酮或醛反應的極好催化劑，但不需要的副產物會在非常低的催化劑水準下使催化劑失活。為了探測胺催化劑的失活過程，他們使用了一種三肽，該三肽在 ≤1 mol % 的催化劑負載下有效催化醛和硝基烯烴的共軛加成反應。在他們的實驗中，他們使用原位 FTIR （ReactIR） 來跟蹤在不同反應物濃度和催化劑負載條件下形成 γ-硝基醛產物的反應速率與時間的函數關係。
當催化劑負載量為 1% 或 0.1% 時，硝基烯烴起始材料的最高濃度導致最高的反應速率。儘管如此，對於這兩種催化劑負載，速率會隨著時間的推移而減慢。此外，他們觀察到最低的硝基烯烴濃度提供了更高的反應速率，並且在16小時後，起始材料濃度較低的反應形成了更多的產物。他們指出，隨著反應的進行，隨著時間的推移形成的化合物必須使催化劑失活。
通過進一步研究，他們確定羥醛反應通過形成中間脫迴圈化合物使催化劑失活，並且在高底物濃度和低催化劑負載量下失活最大。此外，通過使用高化學選擇性肽催化劑，他們在低催化劑負載量下實現了出色的產率。他們評論說，就產品產率而言，使用這些胺催化劑、化學選擇性、反應性和立體選擇性很重要。當認為無溶劑反應是可持續化學的理想選擇時，這一點尤為重要。
有機催化 Mukaiyama Aldol 反應的動力學
張，Z.，& List，B. （2013）。手性二磺醯亞胺催化的 Mukaiyama Aldol 反應的動力學。 亞洲有機化學雜誌， 2（11）， 957–960。 https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
作者評論說，Mukaiyama 羥醛反應是一種有效的、經過驗證的手性分子開發方法。在以前的工作中，作者開發了手性磺醯化物，這是一種強 Brønsted 酸，當矽烷化時，是優異的有機路易士酸催化劑，可以催化具有高對映選擇性的 Mukaiyama 羥醛反應。此外，他們表示他們已經研究了幾種 Lewis 酸催化的轉化，並希望更深入地了解這些有機催化劑的機制。在本文涵蓋的研究中，他們根據 ReactIR 實驗數據，通過反應進展動力學分析 （RPKA） 對手性磺醯胺催化的 Mukaiyama 羥醛反應進行了動力學研究。
基於這些實驗，他們確定由二磺醯亞胺 4 催化的向山羥醛反應的速率方程可以描述為速率=k x [1]0.55 x [2] x [4]，活化能為 2.9 kcal mol-1，這與即使在低溫下反應也能快速進行的結果一致。此外，基於動力學，他們提出了一種催化迴圈，其中催化劑靜止狀態可以是矽烷化催化劑 （5） 和催化劑結合的醛 （6） 的組合。
催化劑休眠期的調查
Zhang， Z.， Bae， H. Y.， Guin， J.， Rabalakos， C.， Van Gemmeren， M.， Leutzsch， M.， Klussmann， M.， & List， B. （2016）.不對稱反陰離子定向 Lewis 酸有機催化，用於醛的可擴展氰基矽烷化。 自然通訊， 7（1）。 https://doi.org/10.1038/ncomms12478
作者報告開發了一種不對稱路易士酸有機催化方法，用於使用三甲基矽烷基氰化物和手性二磺醯亞胺預催化劑對醛進行氰基矽烷化。由於活性高，0.05 % 至 0.005 % 的催化劑負載可有效生產所需的氰醇產品。作者報告說，觀察到催化劑的非活性期，可以由水可逆地誘導。原位 FTIR 用於進一步瞭解這一發展，併為催化前迴圈提供了重要的見解。
為了監測醛反應物的濃度，跟蹤了 1703 cm-1 羰基帶隨時間的變化。有趣的是，在一段時間內沒有觀察到反應，之後轉變進行得相當快。作者認為休眠期的原因可能與反應混合物中的水有關，向反應混合物中加入受控量水的實驗方案證明，水確實是通過水解催化活性物質而缺乏活性的原因。在早期的工作中，甲矽烷基乙烯酮縮醛在二磺醯亞胺催化劑存在下與醛反應，沒有觀察到休眠期。他們認為這可能是由於甲矽烷基乙烯酮縮醛與預催化劑的高反應性，立即再生了活性路易士酸有機催化劑。為了在當前工作中檢驗這一假設，他們使用催化量的甲矽烷基乙烯酮縮醛作為活化劑，發現避免了休眠期。基於進一步的實驗，他們提出了一個反映休眠期的催化前迴圈。
同行評審出版物中的有機催化反應
- Puglisi， A. 和 Rossi， S. （2021）。立體選擇性有機催化和流動化學。 物理科學修訂版， 6（4）。 https://doi.org/10.1515/psr-2018-0099
- 斯特拉斯菲爾德，DA，阿爾及拉，RF，維肯斯，ZK，和雅各森，E. N.（2021）。催化劑通用性的案例研究：氫鍵供體催化的氧雜環丁烷開口中的同時、高對映選擇性 Brønsted 和 Lewis 酸機制。 美國化學會雜誌， 143（25），9585–9594。 https://doi.org/10.1021/jacs.1c03992
- Maligres， PE 等人（2021 年）。發現和開發一種用於將胸苷轉化為呋喃糖基的不尋常有機催化劑。 有機過程研究與開發。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00186
- 哈欽森，G.，阿拉米洛-費雷爾，C.和佈雷斯，J.（2021）。醛的高效對映選擇性氨基催化α氯化的機械引導設計。 美國化學會雜誌， 143， 6805–6809. https://doi.org/10.1021/jacs.1c02997
- Schnitzer， T.， & Wennemers， H. （2020）.在無溶劑條件下，通過羥醛反應-胺催化使仲胺催化劑失活。 有機化學雜誌， 85（12）， 7633–7640。 https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
- Nicholls， R. 等人（2018 年）。胍催化的二氧化碳與矽烷的還原胺化反應：途徑之間切換並抑制催化劑失活。 ACS 催化， 8（4），3678–3687。 https://doi.org/10.1021/acscatal.7b04108
- 戴，J.，朱，L.，唐，D.，付X.，唐J.，郭X.和胡，C.（2017）。磺化聚苯胺作為固體有機催化劑，用於將果糖脫水成 5-羥甲基糠醛。 綠色化學， 19（8），1932-1939。 https://doi.org/10.1039/c6gc03604j
- Zhang， Z.， Bae， H. Y.， Guin， J.， Rabalakos， C.， Van Gemmeren， M.， Leutzsch， M.， Klussmann， M.， & List， B. （2016）.不對稱反陰離子定向 Lewis 酸有機催化，用於醛的可擴展氰基矽烷化。 自然通訊， 7（1）。 https://doi.org/10.1038/ncomms12478
- 曾， X.， 曹， Z.， 王， X.， 陳， L.， 周， F.， 朱， F.， 王， C.， & 周， J. （2015）.磷烷啟動手性 （Salen）ALCL 複合物，用於酮和烯酮的高對映選擇性氰基矽烷化。 美國化學會雜誌， 138（1），416-425。 https://doi.org/10.1021/jacs.5b11476
- Zhao， W.， Gnanou， Y.， & Hadjichristidis， N. （2015）.氫鍵有機催化：一種 α-氨基酸 N-羧酐受控/活性聚合的新方法。 高分子化學， 6， 6193–6201。 http://dx.doi.org/10.1039/c5py00874c
- 瓦爾加，E.，米卡，L.T.，Csámpai，A.，Holczbauer，T.，Kardos，G.和Soós，T.（2015）。不對稱 Michael 反應中雙功能方形醯胺有機催化劑的機理研究和立體選擇性 retro-Michael 反應的觀察。 RSC 進展， 5（115），95079–95086。 https://doi.org/10.1039/c5ra19593d
- Rueping， M.， Bootwicha， T.， & Sugiono， E. （2012）。連續流催化不對稱氫化反應：使用 FTIR 在線分析進行反應優化。 Beilstein 有機化學雜誌， 8， 300–307。 https://doi.org/10.3762/bjoc.8.32
- Wu， G-P.， & Darensbourg， D. （2012年）。通過水進行串聯金屬配位共聚和有機催化開環聚合，合成苯乙烯氧化物/CO2 和丙交酯的二嵌段共聚物。 美國化學會雜誌， 134（42）， 17739–17745。 https://doi.org/10.1021/ja307976c
- Van Humbeck， J. F.， Simonovich， S. P.， Knowles， R. R.， & MacMillan， D. W. C. （2010）.關於FeCl3催化的醛的 α-氧胺化機制：非SOMO啟動途徑的證據。 美國化學會雜誌， 132（29），10012-10014。 https://doi.org/10.1021/ja1043006
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- 丹麥，S. E.和鍾，W-j.（2006）。Lewis 鹼催化將三甲基矽烷基氰化物加成到醛中。 有機化學雜誌， 71（10）， 4002–4005. https://doi.org/10.1021/jo060153q
- France， S. 等人（2004 年）。醯鹵化物的催化、不對稱α氯化反應。 美國化學會雜誌， 126（13）， 4245–4255. https://doi.org/10.1021/ja039046t
- Taggi， A. E.， Hafez， A. M.， Wack， H.， Young， B.， Ferraris， D.， & Lectka， T. （2002）.乙烯酮和亞胺的第一個催化反應的開發：β-內醯胺的催化、不對稱合成。 美國化學會雜誌， 124（23），6626-6635。 https://doi.org/10.1021/ja0258226
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- Atodiresei， I.， Vila， C.， & Rueping， M. （2015）。連續流中的不對稱有機催化：影響工業催化的機會。 ACS 催化， 5（3），1972-1985。 https://doi.org/10.1021/acscatal.5b00002
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- 張，Z.，& List，B. （2013）。手性二磺醯亞胺催化的 Mukaiyama Aldol 反應的動力學。 亞洲有機化學雜誌， 2（11）， 957–960。 https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182