什麼是實驗設計（DoE）？

實驗設計 （DoE） 是一種用於反應和過程優化的統計方法，它允許同時改變不同的因數，目的是篩選反應空間以獲得最佳值。

在化學開發中，DoE 研究用於加速反應優化，因為它們允許在少量實驗中評估大量反應參數。在過去的幾年裡，DoE已經被用於在研發和製造中實施 品質源於設計 （QbD）。在製藥 QbD 中，瞭解產品和過程對於確保製造產品的質量至關重要。 

在化學開發中部署 實驗設計 （DoE） 的優勢在於，可以同時評估多個輸入參數或“因素”，例如溫度、原材料和 濃度，以闡明產品屬性或“回應”（例如產量、選擇性和 雜質水準）達到最佳值的條件。 

由於 DoE 研究通常需要較少的實驗重複，因此 DoE 可以導致：

• 在更短的時間內更好地瞭解流程
• 縮短製造中的開發週期

在實驗設計 （DoE） 研究中，感興趣的因數從最低值到最高值系統地變化，並且所有可能的因數組合都在同一組實驗中執行。

在具有兩個級別的三因數 DoE 中（參見右圖），值可能用立方體表示，其中角顯示八個測試條件。在全因數設計中，根據 2^3 = 8  個檢驗條件計算生成的檢驗條件，這些檢驗條件會得出 8 個不同的結果。

右側的示例顯示了全因數設計 DoE 的示意圖示例，該設計 DoE 導致 8 個不同的測試結果 ，其中一個最優值（即數據以紅色突出顯示）。

DoE 研究生成的數據用於構建最能描述因數與測量響應之間關係的數學函數。這些方程可以是一階、二階或更高階，具體取決於回應對因數變化的反應。

數學模型，其中 y=回應（例如產量），xn=輸入因數，βn=函數係數。

回應 （y） 可以針對一個或兩個輸入變數 （x） 進行繪製，以構建二維或三維的回應曲面。 

優化合成反應的目標是找到函數的最大值（最優值），從而產生理想的結果。回應面法 （RSM） 利用 DoE 生成的數據，直觀地描述了回應（產率）對三個因素（溫度、起始材料和催化劑劑量;參見示例圖）的依賴性。RSM 有利於更精確地模擬反應最優周圍的曲率。工藝化學家能夠更深入地瞭解工藝，並確定工藝條件滿足一個或多個目標（例如提高產量或優化成本）的區域。

使用 RSM，可以從少量實驗中創建大量資訊，並且可以在更短的時間內完成反應和過程優化。

DoE 實驗設計中的一個關鍵要求是建立系統可靠性和可重複性。這是通過最大限度地降低測量誤差風險並精確控制所有參數以確保條件的可重複性來實現的。在 化學合成中，實驗設置需要確保參數測量和控制（如溫度、攪拌、採樣和物質加樣）準確，並且實驗間的重現性高。

此外，所選的實驗設計 （DoE） 因數應代表對實驗結果影響最大的參數。從最低值到最高值的參數範圍應該是現實的，並且需要覆蓋盡可能寬的範圍，因為在 DoE 中不允許在設計空間之外進行外推。

在該圖中， EasyMax 化學合成反應器 精確遵循設定溫度，而難以控制的圓底燒瓶在其最小值和最大值之間的控制變化約為 27 °K。

自動化化學合成反應器可提供更好的結果，從而實現更精確的實驗設計研究。

在建立高品質的 DoE 研究時，手動合成設備（包括圓底培養瓶）可能具有潛在的局限性：

• 在反應過程中，很難在嚴格的限制內精確控制關鍵參數，例如溫度、攪拌和加樣
• 實驗可重複性受到影響
• 在實驗過程中記錄所有反應參數變化和分析結果很麻煩且容易出錯
• 手動反應取樣以獲得反應數據不可重現，並且需要大量的作時間

圖片經 Caron、Stéphane 和 Nicholas M. Thomson 許可轉載。“製藥過程化學：當代數據豐富的實驗室環境的演變。” 有機化學 雜誌 80.6 （2015）：2943-2958。版權所有 2015 美國化學學會。

肽是經過許多步驟合成的複雜分子，具有許多可能的副反應。為了經濟地運行此類工藝，必須優化每個步驟併產生至少98%的產量。

DoE 研究的目標是通過系統地改變四個工藝參數（溫度、溶劑添加、水和肽濃度）來優化產品產量。 

該研究表明了 DoE 因數（如加熱、冷卻和反應物添加）的可重複變化和控制以及實驗條件控制（例如通過反應物質的一致混合）的重要性。 

實驗設計用於各種應用，包括：

• 化學合成
• 結晶 過程
• 合成反應
• 多態性鑒定
• 聚合反應
• 氫化反應
• 生物催化和酶催化
• 流動化學
• 下游加工
• 生物工藝中的病毒滅活

為了以高水準的可靠性和可重複性測量和控制 DoE 中的多組反應參數，化學合成反應器具有決定性的優勢。

具有兩個以上因素的手動 DoE 研究需要大量的實驗工作，因為需要在較長的反應時間內同時監測所有參數。化學合成反應器有助於同時精確控制所有參數，從而獲得高品質的 DoE 結果，這些結果被記錄下來，並且可以輕鬆檢索以進行進一步的數據處理。此外，iControl 軟體可確保根據 DoE 協定及時調整各個因素，並在後續實驗中輕鬆重複使用方案。

使用 EasyMax 化學合成反應器，每位科學家都可以享受無人值守的實驗，應用範圍更廣，適合 DoE 研究，以快速發現新的合成途徑。

化學反應器 可幫助科學家同時快速探索多個工藝參數，使其成為 DoE 研究的完美工具。提供獨特的功能和應用程式集：

• 溫度測量範圍為 -80 °C 至 180 °C
• 液體加樣，加液速率在 1 至 50 mL/min 之間，精度高
• 使用 EasySampler 對懸浮液和多相反應進行自動反應採樣
• 高效攪拌所有類型的反應以進行混合研究
• 反應容器形狀涵蓋 0.5 mL 至 1000 mL 的體積範圍
• 集成 PAT 探針，包括 ReactIR、ReactRaman、ParticleTrack 和 EasyViewer，以執行數據豐富的 DoE 研究

實驗設計 （DoE） 是一種統計學上有用的方法，可以最大限度地減少探索變數對實驗室反應性能影響所需的實驗數量，但將 DoE 結果放大到生產中充滿了問題。例如，DoE  研究通常不考慮混合和傳熱的影響，這是放大生產中的關鍵參數。Dynochem 建模允許在放大生產中考慮重要的物理和熱特性。當動力學資訊與 Dynochem 建模一起使用時，可以為 DoE 確定合適的採樣終點，從而節省時間和資源。因此，Dynochem 建模增強了關鍵工藝參數的開發和有效的工藝設計空間。  

當設備限制實驗可能性時，創新就具有挑戰性。合成化學的複雜性與日俱增。本白皮書討論了化學家如何利用創新技術做出回應，其中包括：

• 自動化反應計劃和執行
• 每個實驗的完整數據捕獲
• 解決常見實驗問題的綜合工具

要瞭解智慧合成工具與實驗室數位化功能相結合如何改變化學開發，請下載白皮書“現代合成實驗室：化學家的新工作場所”。 

• Lucks、Sandra 和 Heiko Brunner。“原位生成的磷酸鋁鈀作為催化系統，用於通過Matsuda-Heck反應製備β，β二烷基化烯烴。”有機過程研究與開發21.11（2017）：1835-1842。
• Monnaie、Didier、Lonza Peptide、Braine，“實驗設計 （DoE） 支援快速有效的化學合成和優化”網络研討會，梅特勒托利多，2017 年。
  
• Van der Eycken Francis，梅特勒托利多，“合成突破性分子的創新技術”，白皮書（2015 年）。
  
• 喬治亞基斯，C.（2013 年）。“動態實驗設計：一種數據驅動的方法，用於優化時變過程。”工業與工程化學研究52：12369-12382。
  
• P. M. Murray 等人，“實驗設計 （DoE） 反應優化和溶劑選擇在新合成化學開發中的應用”，Org. Biomol。化學， 2016， 14 頁， 2373-2384.
  
• 實驗設計 （DoE） 和工藝優化。近期出版物回顧。Org. Process Res. Dev.，2015 年，19 （11），第 1605-1633 頁。