Реакции активации C-H

Активация C-H связей представляет собой ряд механистических процессов, с помощью которых расщепляются стабильные углерод-водородные связи в органических соединениях. Цель состоит в том, чтобы обеспечить функционализацию этих молекул, что приведет к синтезу более сложных промежуточных или продуктовых соединений, часто содержащих связи C-0, C-C и C-N. Способность расщеплять связь C-H позволяет превращать недорогие молекулы сырья в коммерчески ценные молекулы. Направленная активация C-H обеспечивает селективность и специфичность при синтезе более сложных молекул, имеющих важное значение в фармацевтике и тонкой химии.

Существует ряд механизмов, с помощью которых активируются связи C-H, включая окислительное присоединение, метатезис σ-связи, электрофильное замещение и т. д. По определению, активация C-H происходит с помощью каталитических механизмов.  Например, активация C-H происходит, когда переходные металлы, такие как Pt, Rh, Ir и т.д., используются в реакциях каталитического окислительного присоединения. Протон, прикрепленный к атому углерода на молекуле углеводорода субстрата, координируется с переходным металлом, образуя промежуточные металлоорганические соединения. Этот промежуточный продукт может вступать в реакцию с другими веществами с образованием функционализированной углеродной связи. Расщепление и функционализация C-H могут протекать стехиометрически, например, с использованием химии Фриделя-Крафта через электрофильное ароматическое замещение. Активация/борилирование молекул субстрата с помощью переходных металлов особенно полезна для создания С-В связей.  Органоборовые соединения используются в реакциях перекрестного связывания, что делает их важными для образования С-С связей.   

Биокаталитические, электрокаталитические и фотокаталитические реакции, а также гибридные методы, такие как фотобиокатализ и фотоэлектрокатализ, все чаще используются для активации связей C-H. Это связано с интересом к активации C-H в более мягких условиях и использованию металлических катализаторов, распространенных на Земле, для более устойчивых подходов к химическому синтезу.  Кроме того, активация C-H в более мягких условиях позволяет синтезировать молекулярную функциональность, которая не была бы устойчива к более суровым условиям реакции термического хемокатализа.

Активация и функционализация связей C-H представляют большой интерес в органическом синтезе, и разработка катализаторов, обеспечивающих активацию связей C-H, также интенсивно исследуется.  Движущей силой этой работы является то, что активация C-H позволяет относительно простым углеводородам эффективно превращаться в более сложные молекулы.  Преимущества включают в себя лучшую эффективность атомов и общую экономику, Эти  преимущества делают активацию C-H желательной для образования связей C-C по сравнению с более классическими методами, такими как реакции перекрестного связывания.

Например  , высоковалентные металлы, такие как Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ir(III), Ru(II), реагируют электрофильными путями, в то время как низковалентные, богатые электронами металлы, такие как Rh(I) или Ir(I), протекают путем окислительного присоединения в реакциях активации C-H.   Направленная активация C-H нацелена на ^{специфические}  C-H и могут быть использованы, в одном из примеров, при ортометаллизации и функционализации ароматических углеводородов. Является ли атом металла хелатным или скоординированным управляет функциональными группами, позиционной избирательностью. 

Если рассматривать функционализацию C-H в целом, то реакции Фриделя-Крафтса и другие реакции алкилирования и арилирования приводят к функционализации связей C-H.  Реакции металлирования часто включают активацию C-H в образовании связей C-M.  Многочисленные реакции перекрестного связывания функционализируют связи C-H и в связи Судзуки-Мияурыактивация/металлизация C-H с образованием связи  C-B используется для разработки необходимых органоборных реагентов. К другим важным реакциям активации/металлизации C-H относится образование связи C-Li в реакциях литиации. 

При рассмотрении каталитических реакций существует множество переменных, которые могут повлиять на желаемый результат.  В зависимости от используемого каталитического металла, лигандов, реагентов и реагентов, температура, давление, скорость смешивания, скорости дозирования имеют решающее значение для результата.  В результате, исследование кинетики, механизма и термодинамики каталитических реакций активно продолжается, как и постулирование каталитического цикла. Для этого требуется тщательный контроль переменных реакции и возможность отслеживания ключевых веществ в реальных условиях реакции. 

Химический синтез с использованием активации C-H связей представляет собой одну из наиболее широко изученных областей химии.  Постоянно расширяющаяся область реакций активации C-H и связанная с этим функционализация углеродных связей является прямым результатом глубокого понимания кинетики, механизма и путей каталитических процессов.

Получение высококачественных данных для этих измерений требует точного и тщательного контроля основных параметров/переменных реакции, включая температуру, давление, скорость дозирования реагента и скорость перемешивания. Для этого в академических и промышленных лабораториях используются автоматизированные  химические реакторы EasyMax и OptiMax . Возможности EasyMax недавно были расширены для точного контроля температур до -78 °C - даже без присмотра, что расширяет пространство для проектирования реакций типа активации C-H. EasyMax может быть оснащен калориметрической возможностью (EasyMax HFCal) для измерения термодинамических свойств реакции и из соображений безопасности.

Уверенность, обеспечиваемая превосходным управлением реактором, способствует уверенности в точности измерений реакционных веществ, включая реагенты, реагенты, катализаторные лиганды, переходные промежуточные продукты и примеси побочных продуктов.  Эксперименты с большим объемом данных in situ, отслеживание этих реакционных веществ в режиме реального времени ускоряют разработку кинетических параметров и поддержку предлагаемых механизмов реакции, включая каталитические циклы.   Как видно из химической литературы, ИК-Фурье-спектроскопия in situ в реальном времени и рамановская спектроскопия являются хорошо зарекомендовавшими себя методами глубокого понимания каталитических реакций. Анализаторы ReactIR и ReactRaman специально разработаны для анализа химических реакций и оснащены рядом вставных зондов и проточных ячеек, которые работают в широком диапазоне температур и давлений, часто необходимых для исследований активации и функционализации C-H. Когда требуется автономный анализ с помощью хроматографии,  EasySampler представляет собой технологию автоматизированного отбора проб для поточного сбора, тушения и разбавления реакционных образцов. EasySampler позволяет извлекать образцы в условиях реакции, устраняя проблемы, связанные с ручным отбором химических проб, выполняемых при сложных температурах, давлениях и/или реакциях, чувствительных к воздуху.

Автоматизированные реакторы синтеза EasyMax и OptiMax — это химические рабочие станции, идеально подходящие для исследований, разработок и оптимизации параметров химических реакций, включая реакции активации C-H и функционализации.  Химические реакторы обеспечивают точный контроль практически всех реакционных параметров, связанных с реакциями активации C-H, включая те, которые выполняются при повышенных или отрицательных температурах.

• Контроль и запись всех критических параметров, включая скорость дозирования реагента, температуру, перемешивание и давление
• Идеально подходит для выполнения кинетических и механистических исследований, которые имеют решающее значение для разработки синтеза активации C-H
• Обеспечьте превосходную поддержку исследований DoE и экспериментов с большим объемом данных, таких как кинетический анализ хода реакции (RPKA)
• Полностью интегрирует спектроскопию in-situ в реальном времени, включая ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), а также EasySampler для автоматизированного отбора проб из реактора in-situ, когда требуется анализ в автономном режиме
• Программное обеспечение iC обеспечивает автоматизированное выполнение и управление всеми экспериментами и периферийным оборудованием, а также полный сбор данных и ведение записей

Цян Янг, Белгин Кантурк, Кейтлин Грей, Элизабет МакКаскер, Минь Шэн, Фанчжэн Ли, «Оценка потенциальных угроз безопасности, связанных с перекрестным скрещиванием арилбромидов Судзуки-Мияуры с видами винилбора»,  Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351−359

Авторы исследовали угрозы безопасности, возникающие в результате перекрестного сопряжения арилбромидов Судзуки-Мияура с соединениями винилбора.  В частности, термический профиль, зарегистрированный для перекрестного сопряжения 1-бром-3-(трифторметил)бензола с винилтрифторборатом калия в определенных условиях, выявил значительную экзотерму при добавлении каталитического дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена палладия(II) [Pd(dppf)Cl2].  С помощью калориметрического исследования с помощью EasyMax, Они определили, что как скорость реакции, так и экзотерма были выше в водных системах по сравнению с безводными условиями, но даже в отсутствие воды размер и скорость экзотерм сильно зависели от реагентов, реагентов, растворителей и катализаторов.  В некоторых случаях максимальная температура реакции была выше точки кипения растворителя или способствовала разложению реакционной смеси.

Более  ранние работы показали, что полимеризация изделий из стирола может быть связана с экзотермами.  Чтобы определить, может ли полимеризация быть причиной, были использованы измерения ReactIR для отслеживания расхода исходного материала после добавления Pd(dppf)Cl2, и было обнаружено, что это коррелирует с наблюдаемой конверсией тепла.  Затем смесь выдерживали в условиях реакции для В течение длительного периода времени и отслеживания ReactIR не было обнаружено полимеризации продукта, что исключило эту потенциальную причину.

Исследователи были заинтересованы в понимании профиля кинетики, механизма образования примесей и определении конечной точки этой катализируемой палладием реакции активации C-H.  Они обнаружили, что если кислород ввести в свободное пространство реактора, реакция останавливается, и уровень кислорода 5000 ppm приведет к увеличению времени реакции на 50%. Они использовали EasySampler для исключения возможности случайного введения O₂ при отборе проб реакционной смеси для анализа UPLC. EasySampler — это автоматизированная встроенная технология для извлечения и гашения репрезентативных проб по времени, включая реакции при температурах ниже окружающей среды или повышенных, гетерогенные реакции или реакции, чувствительные к воздуху.  Для этой реакции EasySampler использовался для захвата и гашения 12 образцов в течение 24 часов.

Профиль реакции, полученный с помощью UPLC, позволил получить представление о взаимосвязности примесей, наблюдаемых в смеси, и особенно подчеркнул необходимость сжатого времени цикла реакции. Основываясь на этой информации, исследователи смогли быстро настроить контроль в процессе, чтобы связать время реакции с первичной конверсией и уровнями примесей. Они определили, что когда продукт достигает максимальной конверсии примерно через 7-8 часов, температура реакционной системы должна снизиться до 20 °C, чтобы избежать образования цианопримесей. Если смесь продолжает перемешивать слишком долго, побочный продукт Des-CN образуется внезапно и не может быть легко удален на последующих этапах обработки и реакции.

• Чен, В.В., Куэнка, А.Б. и Шафир А. Сила йодан-управляемой CH-связи: стратегия группового переноса, при которой галоген работает за свои деньги. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Хаммарбак, Л.А., Робинсон, А., Лайнам, Д.М. и Фэрлэмб, И.Д.С. Механистическое понимание каталитической редокс-нейтральной активации связи C-H с участием карбонилов марганца(I): пути активации, оборота и дезактивации катализатора раскрывают сложную сеть стадий. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316−2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Данн, А.Л., и др., Селективное йодирование в непрерывном потоке под руководством прямого спектроскопического наблюдения уравновешивающих региоизомеров ариллития. Органометаллика 2019, 38, 129−137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Легаси, С.Д., Гринуэй, Ф.Т., Эммерт, М.Х. Механистическое понимание катализируемых Fe α-C-H окислений третичных аминов. ChemRxiv, 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al., Двойной катализ золота/серебра с использованием промежуточных продуктов алкинилзолота(III), образованных окислительным присоединением и катализируемой серебром активацией C-H для прямого алкинилирования циклопропенов. . Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133. https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Йылмаз, О., Одеринде, М.С. и Эммерт, М.Х., Фоторедокс-катализируемое Cα−H цианирование неактивированных вторичных и третичных алифатических аминов: поздняя стадия функционализации и механистические исследования, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Торторето, К., Рэкл, Д. и Дэвис, Х.М.Л. Безметалловая функционализация C-H алканов арилдиазоацетатами. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• Хуа, А.М., Май, Д.Н., Мартинес, Р. и Бакстер, Р.Д.  Радикальное фторирование C-H с использованием незащищенных аминокислот в качестве предшественников радикалов.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Катализируемая медью аэробная оксигенация N-оксидов бензилпиридина и последующая постфункционализация.  Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Цанг, А. С.-К., Капат, А. и Шонебек, Ф., Факторы, контролирующие расщепление C-C по сравнению с гидроксилированием связи C-H в катализируемых медью окислениях кетонов с O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.
• Estes, D.P. et al., C–H Активация на сайтах Co,O: изолированные поверхностные сайты в сравнении с молекулярными аналогами. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Танг, Э., Чжао, Ю., Ли, В., Ван, В., Чжан, М. и Дай, X. Каталитическое межмолекулярное алкилирование Фриделя, продуцируемое селеном, простыми алкенами. Org. Lett. 2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Талк, Р.А., Дюперре, А., Сябин Ли, Х. и Колдхэм, И.  Синтез замещенных тетрагидроизохинолинолинов путем литиации с последующим электрофильным гашением. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Коллевиль, А.., Хоран, Р.А.ДЖ., Олазабал, С. и Томкинсон, Н.С.О.   Арилирование C-H гетероциклических N-оксидов путем диазотизации анилинов in situ без добавленных промоторов: процесс зеленого и селективного связывания.  2016, 20, 1283−1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Чиккаде,.К., Куниноку и Ю., Канаи, М. Катализируемая медью межмолекулярная связь C(sp3)–H в направлении синтеза третичных карбаматов, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Баркер, Г., и др., Энантиоселективное, катализируемое палладием α-арилирование пирролидина N-Boc: инфракрасный спектроскопический мониторинг in situ, область применения и синтетические приложения. J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. DOI: 10.1021/jo2011347
• Клапарс, А., Уолдман, Д.Х., Дормер,.Г., Чен, К-и. & Campos, K.R.  Энантиоселективное, катализируемое палладием r-арилирование N-Boc-пирролидина. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Зауэрманн, Н., Мейер, Т.Х., Цю, Ю. и Акерманн, Л.  Электрокаталитическая C–H активация. САУ Catal. (2018), 8(8), 7086–7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Ли, И., Юань, Б., Сун, З. и Чжан, В. Реакции функционализации связей C–H с помощью фотобиокаталитических каскадов, Green Synth. Катал., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Рогге, Т., Капланерис, Н., Чатани, Н. и др. Активация C–H. Nat Rev Methods Primers (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Басу, Д., Кумар, С., Судхир В., С. и Бандичхор, Р.Д. Специальный раздел по катализируемому переходными металлами синтезу молекул медицинского назначения Катализируемая переходными металлами активация C-H для синтеза молекул с медицинской точки зрения: обзор. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Активация/функционализация CH, катализируемая металлами: основы. J. Mol. Catal. A: Химическая промышленность (2017), 426, часть B, 275-296
• Катагири, Т. и Амао, Ю.  Последние достижения в области активации C–H связей с помощью света и создания C–C связей с CO₂ в качестве сырья для технологии улавливания и утилизации углерода, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Муштак, А., Бхат, Б., Ядав,. и Кхандай, В.  Активация и конверсия C-H в органических соединениях: обзор (2021). J. Анализ и вычисления, XV (XI).
• Центр селективной функционализации C-H NSF, CCHF | Главная (nsf-cchf.com)
• Гандипан,., Мюллер, Т., Целл, Д., Сера, Г., Варратц, С. и Акерманн, Л., 3d переходные металлы для активации C–H, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192–2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Далтон, Т., Фабер, Т. и Глориус, Ф., C–H Активация: на пути к устойчивости и применению, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245–261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X., and Chao-Jun Li, C-J. Реакции связей C−H в воде Chem. Rev. 2007, 107, 2546−2562. 10.1021/cr050980b
• Акерманн, Л., Металлоэлектрокатализируемая C–H активация 3D-металлами и далее. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Мангано, Д. и Дунец, Дж.Р.  Широкомасштабное применение катализируемых переходными металлами соединений для синтеза фармацевтических препаратов. Chem. Rev. 2011, 111, 2177–2250