Dr. Hans-Joachim Muhr

“Los instrumentos analíticos de METTLER TOLEDO facilitan la medición exacta de parámetros clave como la pureza y la concentración, cruciales para optimizar el rendimiento y asegurar la integridad del producto en los tratamientos de ARNm”.

Dr. Hans-Joachim Muhr, Segment Business Development Manager

Estabilidad

Dedo de un científico sosteniendo un líquido

El ARNm es una molécula intrínsecamente inestable, muy sensible a la temperatura y propensa a la autohidrólisis espontánea. Esto tiene implicaciones para su durabilidad durante el transporte, el almacenamiento y la aplicación terapéutica. El ARNm debe almacenarse a temperaturas muy bajas para permanecer estable, pero puede degradarse con el tiempo, incluso en condiciones óptimas.

Inmunogenicidad

Científico que trabaja en un laboratorio con ARNm

El ARN exógeno es inmunogénico, lo que significa que las terapias con ARNm pueden provocar reacciones inmunitarias graves que superen la respuesta requerida al antígeno objetivo y supongan un obstáculo importante para su aplicación en humanos. La modificación de las bases de uridina y el diseño de secuencias para reducir la abundancia de ARN de doble cadena ayudan a reducir la inmunogenicidad no deseada, pero sigue siendo un problema importante que las futuras formulaciones deben abordar. El ADN residual usado en la producción de terapias de ARNm puede contribuir significativamente a respuestas inmunitarias no deseadas en los receptores si no se elimina adecuadamente de las formulaciones.

Eficiencia traslacional

Científicos trabajando en ordenadores

Las terapias con ARNm deben traducirse mediante maquinaria de traducción endógena para que tengan su efecto terapéutico. Sin embargo, las primeras iteraciones de las terapias con ARNm adolecía de tasas de traducción ineficaces, lo que reducía la dosis terapéutica efectiva.

Cuellos de botella en la producción

Pipetas de producción a gran escala

La producción a gran escala de ARNm se ve limitada por el coste de los reactivos y la complejidad de los procesos técnicos. Un paso especialmente costoso es el tapado del ARN, que requiere una gran cantidad de reactivos caros. Los primeros reactivos usados para el tapado también tenían una baja eficacia y podían producir moléculas de ARNm intraducibles.

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Formatos de ARNm

En la actualidad, las moléculas de ARNm se producen en diversos formatos, como el ARN circular y el ARN autoamplificante. Estos formatos ayudan a superar los problemas de estabilidad, inmunogenicidad y dosificación. Las mejoras en la optimización de codones han contribuido a mejorar la eficacia de la traducción y la estabilidad estructural.

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Innovación de productos

La aparición de nuevos reactivos de tapado ha eliminado un importante cuello de botella en la producción de ARNm a gran escala. Además, las mejoras generales en la automatización de los laboratorios, el almacenamiento, el pesaje y la instrumentación analítica contribuyen significativamente a acelerar los ciclos de desarrollo. Las innovaciones también han permitido completar en un solo paso de producción procesos específicos que antes requerían reacciones separadas. Por ejemplo, la transcripción in vitro y el tapado se pueden realizar ahora en la misma mezcla, lo que simplifica los flujos de trabajo de producción.

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Sistemas de administración

Se han producido rápidos avances en los sistemas de administración de ARNm, sobre todo en las nanopartículas lipídicas (LNP). Los sistemas de administración de LNP ayudan a mantener la estabilidad del ARNm durante la administración y a reducir la inmunogenicidad.

Oncología

Médicos caminando en el hospital

Debido a su inestabilidad genética, los cánceres suelen presentar neoantígenos, que los distinguen de los tejidos sanos. Esto significa que se puede entrenar al sistema inmunitario para que destruya las células cancerosas, de forma similar a como destruye un patógeno invasor. Las vacunas de ARNm contra el cáncer funcionan administrando ARNm que codifica antígenos específicos del cáncer, lo que a su vez entrena al sistema inmunitario para que reconozca y ataque las células cancerosas. Las vacunas con ARNm representan una tecnología puntera para los enfoques de medicina personalizada en el tratamiento del cáncer y hay más de cien ensayos clínicos en marcha para evaluar las terapias con ARNm para el tratamiento de diversos tipos de cáncer.

Enfermedad infecciosa

Científico en un laboratorio

Las tecnologías de ARNm tienen potencial para un diseño y desarrollo rápidos, lo que las hace increíblemente útiles como terapia contra enfermedades infecciosas. En teoría, el ARNm puede codificar un número prácticamente ilimitado de proteínas únicas. Esto significa que se puede aplicar fácilmente para hacer frente a patógenos emergentes, como durante la pandemia de COVID-19, pero también permite emplearlos para enfermedades de rápida evolución, como el VIH y los virus de la gripe. Las vacunas de ARNm podrían acelerar el desarrollo anual de vacunas contra la gripe, lo que liberaría recursos y aseguraría un despliegue eficiente de las vacunas. Una vacuna basada en ARNm contra el virus de Epstein-Barr se encuentra en ensayos de fase I.

Enfermedades autoinmunes

Médico hablando con una paciente

Estas enfermedades se producen cuando el sistema inmunitario ataca el tejido sano del huésped. Las tecnologías de ARNm podrían aplicarse para inducir tolerancia inmunitaria y prevenir reacciones inflamatorias contra autoantígenos o tipos de tejidos específicos. Al codificar proteínas o péptidos que modulan las respuestas inmunitarias, las terapias de ARNm pueden promover la generación de células inmunitarias reguladoras o proteínas tolerogénicas. Actualmente se encuentra en desarrollo clínico una terapia basada en ARNm de Moderna que codifica la interleucina 2 para ampliar las poblaciones de células T reguladoras.

A pesar de los avances en la tecnología del ARNm y de las mejoras en la eficiencia de su producción, la tecnología dista mucho de estar optimizada, ya que aún quedan muchas áreas esenciales por abordar.

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Producción lenta

Los procesos actuales no han implementado completamente la automatización y el procesamiento continuo, lo que conduce a un desarrollo terapéutico del ARNm más lento. Las ineficiencias en la producción también pueden aumentar el número de ciclos de congelación y descongelación a los que se expone el ARNm durante el desarrollo, lo que reduce el rendimiento de la producción y afecta a la calidad.

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Almacenamiento

La producción de ARNm a gran escala se enfrenta a problemas de almacenamiento a largo plazo. La liofilización ha surgido como una forma de almacenar terapias de ARNm encapsulado a temperaturas más altas, lo que puede ayudar a aliviar los problemas logísticos en la cadena de distribución. Sin embargo, se sabe que este método de almacenamiento afecta a la eficiencia de la encapsulación.

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Costes

La automatización ayudará a reducir los costes de la producción a gran escala; sin embargo, es probable que la producción a menor escala de ARNm específico para cada paciente siga siendo muy costosa y propensa a las ineficiencias de la producción a menor escala. Esto podría limitar el uso del ARNm para la medicina personalizada, mientras que aplicaciones como los grandes programas de vacunación se verán menos afectadas.

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Inmunogenicidad y toxicidad

La ampliación de los procesos de control de calidad, como la cromatografía, es otro reto que debe superarse para eliminar las moléculas inmunoestimuladoras inadecuadas de las formulaciones terapéuticas de ARNm. Algunos sistemas de administración de ARNm tienden a acumularse en el hígado y provocar toxicidad hepática. Por ello, es importante desarrollar tecnologías que dirijan las LNP a órganos específicos.

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