Síntesis paralela

La síntesis paralela ejecuta múltiples experimentos a la vez, lo que permite ahorrar tiempo de manera considerable y diferenciar compuestos.

La síntesis paralela se usa para acelerar el descubrimiento de nuevos compuestos y determinar las condiciones óptimas del proceso. En la industria farmacéutica, la síntesis paralela se usa para el descubrimiento y desarrollo de candidatos potenciales a convertirse en fármacos. Por ejemplo, esto permite la síntesis de bibliotecas con diversas estructuras químicas que pueden seleccionarse para detectar la actividad biológica potencial.

Las aplicaciones de la síntesis paralela se ejecutan en diferentes escalas, que incluyen la generación de oportunidades de negocio, la optimización de oportunidades de negocio y el cribado de condiciones óptimas de reacción. Además, en el escalado y desarrollo de procesos, los métodos de la síntesis paralela aceleran la optimización de procesos aportando una mayor comprensión del efecto de las variables de reacción, que engloban los sistemas disolventes, las temperaturas y concentraciones óptimas, los reactivos correctos, los tiempos de reacción y la selección de catalizadores.

En el descubrimiento de fármacos, se identifica una molécula diana, como una proteína, que se ha asociado con un proceso de la enfermedad. Una vez validada la molécula diana, los científicos inician un proceso de descubrimiento para encontrar otras moléculas o sustancias que actúan sobre el objetivo. El proceso de encontrar una molécula (es decir, una molécula de partida) que actúa sobre un objetivo puede ser desalentador; es probable que sea necesario analizar miles de compuestos para encontrar uno o más conductores prometedores. Una vez que se ha identificado la molécula de partida, se puede modificar químicamente para mejorar su eficacia contra la molécula diana. 

La síntesis paralela es imprescindible en la etapa de cribado de compuestos líderes. La síntesis paralela permite la síntesis rápida y lógica de miles de moléculas, una de las cuales podría dar en el clavo de la entidad molecular diana. Antes de usar la síntesis paralela en la química combinatoria, el descubrimiento de moléculas de partida era un proceso secuencial  que requería mucho tiempo o era fortuito. 

La química combinatoria permite crear grandes colecciones de compuestos potencialmente novedosos o biológicamente activos mediante la combinación de todas las composiciones posibles de una colección más pequeña de moléculas individuales en condiciones de reacción similares. El tamaño de la colección de compuestos resultante (es decir, la biblioteca) puede ser enorme y se pueden preparar de esta manera familias enteras de compuestos novedosos para identificar compuestos líderes.

La química combinatoria fue ampliamente aceptada hace algunos años, pero el hecho de identificar de verdad los compuestos con actividad biológica a partir de un enorme muestrario resultó desalentador. La síntesis paralela con reactores químicos es una forma aprovechar las ventajas de la química combinatoria de una manera que proporciona un enfoque más centrado en las moléculas diana. Esto da como resultado una colección de compuestos más pequeña y concentrada, lo que facilita el proceso de selección de los compuestos líderes.

La síntesis paralela, que permite ahorrar tiempo de manera considerable y diferenciar compuestos al ejecutar múltiples experimentos al mismo tiempo, se puede realizar en fase de solución o sólida. Durante la síntesis paralela en fase sólida, las moléculas se unen temporalmente a un apoyo insoluble y la síntesis progresiva de la molécula del producto se realiza mediante una estrategia de protección y desprotección de grupos funcionales clave.

Existen numerosas ventajas en la síntesis paralela en fase sólida. Las reacciones se completan fácilmente usando un exceso de reactivos o de técnicas para mejorar las reacciones, como la radiación de microondas. La purificación se simplifica, dado que el producto final se divide del sustrato en fase sólida. Al igual que en la síntesis paralela en fase de solución, la síntesis en fase sólida es altamente susceptible de automatización, lo que proporciona una eficiencia, una velocidad y un rendimiento general del producto final elevados.

Los reactores de síntesis paralela EasyMax proporcionan una excelente plataforma para la síntesis paralela como apoyo de los experimentos de optimización de las reacciones. Dado que los dos reactores de EasyMax funcionan con precisión y exactitud, los experimentos paralelos se pueden ejecutar confiando en la calidad de los resultados. Los estudios sobre el diseño de experimentos (DoE) se agilizan mediante la realización de reacciones de manera simultánea, usando las variables de reacción definidas.

El sistema del reactor EasyMax tiene dos reactores totalmente independientes y de tamaño variable. Además de las unidades de dosificación, el control del pH, varios tipos de agitadores y un control de temperatura a 0,1 °C, los reactores EasyMax pueden equiparse con espectrómetros FTIR, espectrómetros Raman, y analizadores del tamaño de partículas.

Urs Groth, Fabio Visentin, “Fast and Effective Synthesis of Peptides: A Statistical Approach Using EasyMax”, Nota de aplicación de METTLER TOLEDO 2010-002.

Con una síntesis de péptidos de LONZA, el objetivo del trabajo fue:

• Identificar los parámetros de la reacción necesarios para crear un modelo cinético.
• Optimizar el rendimiento y la selección.
• Minimizar la formación de productos secundarios. 

Se eligieron cuatro parámetros relacionados con la concentración de reactivos y la temperatura, y se realizó un diseño de experimentos (DoE) formado por 11 experimentos en paralelo en los reactores EasyMax.  

El análisis HPLC demostró que, como se esperaba, a una temperatura de 10 °C, la conversión y el rendimiento después de 90 minutos estaban a un nivel mínimo.  Sin embargo, el nivel de impurezas también se minimizó. El aumento de la temperatura mejoró la conversión y el rendimiento, pero esto causó una pérdida en la selección y más impurezas. El uso de una temperatura más baja y una menor cantidad de uno de los reactivos (EDC) minimizó las impurezas. Por el contrario, las reducidas concentraciones de TEA dieron como resultado un aumento de las impurezas.

La combinación de la experimentación estadística con los reactores de síntesis paralela aceleró la optimización de esta síntesis de péptidos.

El aumento de la temperatura mejoró la conversión y el rendimiento, pero esto causó una pérdida en la selección y más impurezas. El uso de la temperatura más baja y una menor cantidad de uno de los reactivos (EDC) minimizó las impurezas. Por el contrario, las reducidas concentraciones de TEA dieron como resultado un aumento de las impurezas.

La combinación de la experimentación estadística con los reactores de síntesis paralela aceleró la optimización de esta síntesis de péptidos.